Хроническая сердечная недостаточность при ишемической болезнИ се

На правах рукописи

ШИЛОВ Сергей Николаевич

ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА: КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ВОЗМОЖНОСТИ УЛУЧШЕНИЯ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ, ПРОФИЛАКТИКИ И МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ

14.01.05 – кардиология

14.03.03 – патологическая физиология

Автореферат диссертации

на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

ТОМСК-2011

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте кардиологии Сибирского отделения РАМН

Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Тепляков Александр Трофимович

доктор медицинских наук, профессор Маянская Светлана Дмитриевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессорРепин Алексей Николаевич

доктор медицинских наук, профессорРязанцева Наталья Владимировна

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессорВоевода Михаил Иванович

Ведущая организация:

Федеральное государственное учреждение «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г.Москва

Защита состоится «___» _________2011 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 001.036.01 при НИИ кардиологии Сибирского отделения РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, д. 111а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ кардиологии СО РАМН.

Автореферат разослан «_____» ________________2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Ворожцова И.Н.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Несмотря на значительные достижения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) не только не снижается, но и неуклонно увеличивается, рост заболеваемости которой напоминает неинфекционную эпидемию (Беленков Ю.Н. и соавт., 2009; Тепляков А.Т., Куликова Н.В., 2010; Braunwald E., 1997; Redfild M.M., 2002). Исследование MONICA, проведенное на солидной неорганизованной популяции, показало распространенность ХСН – 2%. Исследование жителей городов старше 50 лет, проведенное в Роттердаме, установило распространенность ХСН – до 4%. В российском популяционном исследовании ЭПОХА-ХСН по клиническим критериям рост распространенности ХСН составил более 4%, особенно в старших возрастных группах, достигнув 9,7% (Беленков Ю.Н. и соавт., 2002, Фомин И.В. и соавт., 2006).

Важным фактором сохранения нормальной работы сердечно-сосудистой системы является своевременное предупреждение развития кардиологических заболеваний путем раннего и достоверного определения возможных факторов риска возникновения и развития патологических изменений миокарда.

Исследования генома человека сделали реальной раннюю, досимптомную диагностику не только генных, но и многих мультифакториальных заболеваний. «Генетизация» медицины привела к появлению молекулярной медицины. Последняя, в свою очередь, дала начало новым направлениям медицинской науки, одним из которых является предиктивная (предсказательная) медицина, которую уместно рассматривать как наиболее ранний этап активного воздействия человека на свой организм с целью своевременной коррекции потенциально возможной патологии (Баранов В.С. и соавт., 2000; Baranova H., 2001).

При изучении генов, участвующих в формировании ХСН, прежде всего, интерес представляет изучение полиморфизма генов компонентов САС и РААС, которым принадлежит ведущая роль в патогенезе как базисных заболеваний (АГ, ИБС, ИМ, сахарный диабет типа 2 и др.), так и самой ХСН (Мареев В.Ю., 1998; Визир В.А. и соавт., 2000, Беленков Ю.Н. и соавт., 2006). Однако исследования последних лет показали, что, несмотря на улучшение клинического состояния больных и снижение кардиоваскулярного риска при применении блокаторов этих систем, ХСН продолжает прогрессировать. В связи с этим в настоящее время активно исследуется влияние иммунной активации и системного воспаления на прогрессирование СН (Насонов Е.Л. и соавт., 1999; Терещенко С.Н. и соавт., 2000; Тепляков А.Т. и соавт., 2008). Наиболее значимыми компонентами этой активации признаны провоспалительные цитокины (Беленков Ю.Н. и соавт., 2000; Васюк Ю. А. и соавт., 2006; Ребров А.П. и соавт., 2007).

Уже давно доказано, что в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, вообще, и ХСН, в частности, особое место занимает дисфункция эндотелия, участвующая в развитии патологии через повышение активности тканевой и циркулирующей РААС и САС, подавление экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, что приводит к хроническому снижению кровотока и извращению реакции сосудов на «напряжение сдвига», повышению уровня провоспалительных цитокинов, увеличению концентрации свободных радикалов, повышению липопротеинов низкой и очень низкой плотности и т.д. (Naseem K.M., 2005; Денисов Е.Н. и соавт., 2007; Маянский Д.Н., 2007).

В настоящее время изучается целая группа генов, участвующих в формировании ХСН. Это и гены альдостеронсинтазы, ангиотензинпревращающего фермента, фактора некроза опухоли-α, β-адренорецепторов, предсердного натрийуретического пептида, эндотелиальной NO-синтазы и др. (Моисеев В.С., 2000; Губаев К.И. и соавт., 2006; Кузнецова Т.Ю. и соавт., 2007; Kitsios G. еt al., 2007; Pilbrow A.P. et al., 2007). Данные исследований, проводимых по принципу «случай-контроль» очень вариативны. Генотип, преобладающий в одной популяции может оказаться минорным в другой, что делает исследования для каждой этнической и популяционной группы уникальными и значимыми.

Достижения медицинской науки и внедрение огромного количества новых лекарственных средств не снижают актуальность проблем эффективной и безопасной фармакотерапии больных с разнообразной кардиоваскулярной патологией. Очевидно, что одним из путей повышения эффективности и безопасности фармакотерапии является внедрение в клиническую практику технологий так называемой персонифицированной медицины. В основе этих технологий лежит индивидуальный подход к выбору лекарственного средства (ЛС) и его режима дозирования с учетом факторов, влияющих на фармакологический ответ с учетом индивидуальных особенностей каждого конкретного пациента. Одним из актуальных направлений генетических исследований является фармакогенетика. В ряде крупнейших фармакогенетических исследованиях удалось выявить существенные различия в эффективности терапии ХСН в зависимости от генетических особенностей пациента (Schelleman H. et al., 2007; Beitelshees A.L., Zineh I., 2010; Shin J., Johnson J.A., 2010). Поэтому клиническая фармакогенетика предоставляет возможность индивидуализации выбора ЛС и режимов их дозирования на основании изучения генотипа конкретного пациента (Ляхович В.В. и соавт., 2004; Полякова Д., 2006; Минушкина Л.О. и соавт., 2005; Humma L.M. et al., 2002).

Генетические факторы, несомненно, играют важную роль в патогенезе ХСН, но сведений о механизмах генетического контроля предрасположенности к сердечно-сосудистой патологии явно недостаточно. Имеющиеся данные клинических исследований о полиморфизмах генов, ответственных за развитие сердечно-сосудистых заболеваний, противоречивы. Не изучена прогностическая ценность выявленных полиморфных маркеров генов структурных белков у больных ХСН, развившейся на фоне ишемического и/или постинфарктного ремоделирования миокарда. Все это свидетельствует о том, что исследования в данной области являются весьма актуальными и перспективными.

Таким образом, изучение молекулярно-генетических механизмов развития ХСН, определение роли генетических маркеров для оценки риска развития и прогнозирования течения патологии, а также внедрение новых методов оценки эффективности применения лекарственных препаратов, применяемых при данной патологии, является актуальной научно-практической задачей. Генные детерминанты, указывая на вероятный прогноз риска возникновения, тяжести, характера течения ХСН у больных ИБС, позволяют выделить группы повышенного риска развития ХСН и определить эффективную тактику профилактики и лечения данной патологии, что, в конечном итоге, способствует улучшению качества жизни и выживаемости пациентов с сердечной недостаточностью.

Цель исследования.Изучить клинические и молекулярно-генетические аспекты нейрогуморальных механизмов инициации и становления хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца для повышения эффективности стратификации риска развития, профилактики и медикаментозной терапии.

Задачи исследования:

Оценить роль генов нейрогуморальной и цитокиновой систем в механизмах инициации хронической сердечной недостаточности ишемического генеза для идентификации генетических детерминант повышенного риска развития данной патологии.

Выявить гены-кандидаты, определяющие тяжесть течения ХСН у больных ИБС.

В процессе 12-месячного проспективного наблюдения изучить взаимосвязь полиморфных вариантов генов с характером течения ХСН у больных ИБС с целью определения ранних объективных предикторов прогрессирования ХСН.

Оценить влияние генов-кандидатов на развитие дисфункции эндотелия.

Сопоставить ассоциации генетических факторов со структурно-функциональным состоянием ЛЖ сердца у больных ХСН ишемического генеза.

Установить фармакогенетические особенности индивидуальной чувствительности терапии β-адреноблокаторами (карведилол и бисопролол) и ингибиторами АПФ (фозиноприл и эналаприл) в процессе длительной профилактической терапии ХСН.

Разработать практические рекомендации оценки риска развития и оптимизации ранней диагностики, лечения и профилактики ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда с учетом данных молекулярно-генетических исследований для улучшения качества жизни и выживаемости пациентов.

Научная новизна. Впервые у жителей Западной Сибири (Томская, Новосибирская области) на основании комплексной оценки молекулярно-генетических механизмов развития сердечной недостаточности были идентифицированы генетические маркеры, ассоциированные с риском развития, тяжестью и характером течения ХСН у больных ИБС, а также с развитием нарушений внутрисердечной гемодинамики, ишемическим и/или постинфарктным ремоделированием миокарда и дисфункцией эндотелия.

Впервые установлено, что высокий риск развития ХСН ишемического генеза ассоциирован с полиморфизмами С+3953Т гена ИЛ-1β, G-308A гена ФНО-α, Glu298Asp гена eNOS, (CCTTT)n гена iNOS, C-344T гена альдостеронсинтазы, T2238C гена ПНУП, Gly389Arg гена β1-адренорецептора, М235Т гена АТГ, I/D гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1 независимо от возраста, уровня холестерина, курения, наследственной отягощенности по сердечно-сосудистым заболеваниям, перенесенного инфаркта миокарда. Впервые выявлены гендерные различия взаимосвязи полиморфных вариантов исследуемых генов с риском становления и прогрессирования ХСН у больных ИБС: полиморфизмы генов eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n) и АПФ (I/D) влияют на риск развития патологии только в мужской популяции, тогда как полиморфизм гена АТ2Р1 (А1166С) — только у женщин. Показано, что полиморфные локусы VNTR гена ИЛ1-Ра, 4a/4b гена eNOS, K148N гена эндотелина-1 и Gln27Glu гена β2-адренорецептора не влияют на риск развития ХСН, развившейся на фоне ишемической и/или постинфарктной дисфункцией сердца.

В данном исследовании впервые выявлена взаимосвязь полиморфизмов С+3953Т гена ИЛ-1β, G-308A гена ФНО-α, Glu298Asp гена eNOS, (CCTTT)n гена iNOS, C-344T гена альдостеронсинтазы, T2238C гена ПНУП, Gly389Arg гена β1-адренорецептора, М235Т гена АТГ, I/D гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1 с тяжестью клинических проявлений ХСН у больных ИБС.

У больных ИБС впервые идентифицированы генетические детерминанты, определяющие характер течения ХСН: предикторы неблагоприятного течения патологии — аллель G и генотип G/G гена ФНО-α (G-308A), аллель С и генотип С/С гена ИЛ-1β (С+3953Т), аллель Glu и генотип Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), генотип (CCTTT)14 гена iNOS (CCTTT)n), аллель Т и генотип С/Т гена альдостеронсинтазы (C-344T), аллель Gly и генотип Gly/Gly гена β1-адренорецептора (Gly389Arg), аллель Т гена АТГ (М235Т), аллель D и генотип D/D гена АПФ (I/D).

В результате данного исследования впервые выявлены ассоциации между полиморфизмами С+3953Т гена ИЛ-1β, Glu298Asp гена eNOS, (CCTTT)n гена iNOS, K148N гена эндотелина-1, Gly389Arg гена β1-адренорецептора, I/D гена АПФ, А1166С гена АТ2Р1 и дисфункцией эндотелия.

Изучены фармакогенетические особенности β-адреноблокаторов (карведилола и бисопролола), ингибиторов АПФ (фозиноприла и эналаприла) при лечении ХСН. Установлено, что у носителей генотипа D/D полиморфного маркера I/D гена АПФ лечение ХСН фозиноприлом и эналаприлом оказалось более эффективным по сравнению с носителями генотипа I/I, а гомозиготы Arg/Arg полиморфного локуса Gly389Arg гена β1-адренорецептора более чувствительны к терапии карведилолом, чем гетерозиготы Gly/Arg.

Практическая значимость. Исследование полиморфных локусов разных групп генов, регулирующих нейрогуморальный и цитокиновый статус, функциональное состояние эндотелия позволяет использовать генетические маркеры в качестве критериев оценки индивидуального прогноза развития и течения ХСН у больных ИБС.

Данные прогностические признаки позволяют идентифицировать группы повышенного риска развития СН в условиях хронической ишемии миокарда (с учетом выявленных гендерных различий), предопределять тяжесть и характер течения ХСН, что обеспечивает индивидуализированный подход к высокотехнологичной современной диагностике, профилактике и лечению заболевания на основе стратегии персонифицированной медицины, направленной на улучшение качества жизни и выживаемости. Обоснованы генетические маркеры, типирование которых необходимо для выявления больных высокого риска развития ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда.

В качестве диагностических маркеров целесообразно использовать полиморфные варианты генов интерлейкина-1β (С+3953Т), фактора некроза опухоли-α (G-308A), эндотелиальной NO-синтазы (Glu298Asp), индуцибельной NO-синтазы (CCTTT)n), альдостеронсинтазы (C-344T), предсердного натрийуретического пептида (T2238C), β1-адренорецептора (Gly389Arg), ангиотензиногена (М235Т), ангиотензинпревращающего фермента (I/D) и рецептора ангиотензина 2 1-го типа (А1166С).

Определение генотипа полиморфного маркера I/D гена АПФ позволяет выделять группу пациентов, более чувствительных к терапии ХСН ингибиторами АПФ фозиноприлом и эналаприлом, и генотипа полиморфного маркера Gly389Arg гена β1-адренорецептора — к терапии карведилолом. У носителей генотипа D/D полиморфного маркера I/D гена АПФ фозиноприл и эналаприл, а у гомозигот Arg/Arg полиморфного локуса Gly389Arg гена β1-адренорецептора — карведилол — вызывают значимое уменьшение ФК ХСН (по NYHA), КДР и КСР, значительное увеличение ФВ ЛЖ. Это дает возможность индивидуализировать лечение больных ХСН в зависимости от данных генетического тестирования.

Положения, выносимые на защиту:

Полиморфизмы генов ИЛ-1β (С+3953Т), ФНО-α (G-308A), eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (T2238C), β1-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т), АПФ (I/D) и АТ2Р1 (А1166С) предопределяют механизмы инициации и становления ХСН, развившейся на фоне ишемической и/или постинфарктной дисфункции миокарда. Данные полиморфизмы являются детерминантами повышенного риска развития хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца.

Ассоциации между полиморфизмами генов ФНО-α (G-308A), ИЛ-1β (С+3953Т), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (T2238C), β1-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т) и риском развития ХСН в условиях хронической ишемии миокарда выявлены как у мужчин, так и у женщин. Полиморфизмы генов eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n) и АПФ (I/D) влияют на риск развития ХСН только в мужской популяции, а полиморфизм гена АТ2Р1 (А1166С) — только у женщин.

Полиморфизмы генов ИЛ-1β (С+3953Т), ФНО-α (G-308A), eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (T2238C), β1-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т) и АПФ (I/D) ассоциированы с тяжестью и характером течения хронической сердечной недостаточности у больных ИБС.

Эндотелиальная дисфункция нарастает по мере прогрессирования хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца. Выраженность дисфункции эндотелия определяется полиморфизмами С+3953Т гена ИЛ-1β, Glu298Asp гена eNOS, (CCTTT)n гена iNOS, K148N гена эндотелина-1, Gly389Arg гена β1-адренорецептора, I/D гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1.

Полиморфные локусы гена ИЛ-1β (С+3953Т), гена iNOS (CCTTT)n), гена альдостеронсинтазы (C-344T), гена β1-адренорецептора (Arg389Gly) и гена АПФ (I/D) ассоциированы с выраженностью нарушений инотропной функции сердца и ремоделирования ЛЖ.

Индивидуальная эффективность терапии β-адреноблокатором карведилолом и ингибиторами АПФ фозиноприлом и эналаприлом у больных хронической сердечной недостаточностью предопределяется генотипами генов β1-адренорецептора (Gly389Arg) и АПФ (I/D), соответственно.

Внедрение полученных результатов. Полученные результаты используются в работе клиники НИИ кардиологии СО РАМН г. Томска, на кафедрах патологической физиологии и клинической патофизиологии и поликлинической терапии ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Минздравсоцразвития России, на кафедре кардиологии и ангиологии Казанской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 47 работ, в том числе 17 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук.

Материалы диссертации доложены и представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 12-14 октября, 2004 г.); V Ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 7-9 декабря, 2004 г.); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 7-9 октября, 2008 г.); Объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов СФО с международным участием (Томск, 28-30 мая, 2009 г.); I Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 13-14 апреля, 2009 г.); III Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 30 сентября — 3 октября, 2009 г.); Четвертой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 27-29 октября, 2009 г.); II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 18-19 марта, 2010 г.); Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 24-25 июня, 2010 г.); Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 19-21 мая, 2010 г.); III Съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Самара, 24-26 ноября, 2010 г.); V Конгрессе Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2010» (Москва, 7-8 декабря, 2010 г.); III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 24-25 марта, 2011 г.); V научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 12-14 апреля, 2011 г.); II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 18-20 мая, 2011 г.).

Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 296 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных больных и методов исследования, результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 106 отечественных и 361 зарубежных источников. Диссертация содержит 57 таблиц и 47 рисунков.

Личный вклад автора

Автором в составе научно-исследовательской группы лично проводился набор и систематизация материала исследования, обработка полученных данных с использованием современных статистических методов, осуществлен анализ и оценка научной информации, а также проведено оформление научных публикаций.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика больных. На базе отделения сердечной недостаточности (руководитель — заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор А.Т. Тепляков) НИИ кардиологии СО РАМН г. Томска (директор – академик РАМН Р.С.Карпов), а также отделения неотложной терапии и неотложной кардиологии МУЗ ГКБ № 1 г. Новосибирска за период с 2004 по 2007 г. было обследовано 226 больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью I-IV ФК по NYHA. Из них 149 мужчин и 77 женщин в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст 55,9±5,8 лет).

Основной причиной ХСН у 35 больных (15,5%) была ИБС, у 191 (84,5%) – ИБС в сочетании с АГ.

Группу контроля составили 136 человек, из них 63 мужчины и 73 женщины в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст 53,6±4,8 лет) без сердечно-сосудистой патологии и тяжелых хронических заболеваний, обследованных на базе НИИ гигиены г. Новосибирска этнически соответствующих исследуемой популяции пациентов.

При определении диагноза ХСН использовали клинические критерии согласно Национальным рекомендациям ВНОК по диагностике и лечению ХСН (2006, 2009). Разделение пациентов на функциональные классы проводили согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA).

Дизайн исследования. В зависимости от тяжести клинических проявлений ХСН все больные были поделены на три группы: 1-я группа – 47 человек (ФК I), 2-я – 96 человек (ФК II) и 3-я – 83 человека (ФК III и ФК IV) (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика исследованных групп (1 точка)

Показатель

1 группа

(n=47)

2 группа

(n=96)

3 группа

(n=83)

Возраст, годы (M±m)

54,9±2,7

55,8±5,2

57,3±2,1

Мужчины/Женщины

30 (63,8%) /

17 (36,2%)

65 (67,7%) /

31 (32,3%)

54 (65,1%) /

29 (34,9%)

ИМТ, кг/м2

27,1±1,9

27,5±2,4

25,4±3,5

САД, мм рт. ст.

134±10,8

137±8,2

132±13,7

ДАД, мм рт. ст.

84,2±7,2

83,3±5,6

80,9±6,8

ОХС, ммоль/л

4,7±2,4

4,8±1,9

4,5±2,0

Стенокардия напряжения:

II ФК

III ФК

IV ФК

33 (70,2%)

11 (23,4%)

51 (53,1%)**

28 (29,2%)

13 (13,5%)

3 (3,6%)**##

35 (42,2%)**#

41 (49,4%)#

Безболевая ишемия миокарда ЛЖ

3 (6,4%)

4 (4,2%)

4(4,8%)

Перенесенный ИМ

9 (19,1%)

63 (65,6%)**

75 (90,4%)**##

АГ:

1 степень

2 степень

3 степень

11 (23,4%)

14 (29,8%)

8 (17,0%)

9 (9,4%)*

38 (39,6%)

37 (38,5%)**

8 (9,7%)*

42 (50,6%)**#

24 (28,9%)*

Лечение:

ингибиторы АПФ

антагонисты рецепторов к АТ2

β-адреноблокаторы

диуретики

дигоксин

антагонисты рецепторов к альдостерону

нитраты

16 (34,0%)

2 (4,3%)

15 (31,9%)

14 (29,8%)

22 (46,8%)

68 (70,8%)**

23 (24,0%)*

60 (62,5%)**

29 (30,2%)

10 (10,4%)

26 (27,1%)

68 (70,8%)**

70 (84,3%)**#

13 (15,7%)

74 (89,2%)**##

64 (77,1%)**##

52 (62,7%)##

47 (56,6%)##

59 (71,1%)**

Примечание. * – достоверность отличий от показателя первой группы: * -р<0,05, ** - р<0,01; # – достоверность отличий от показателя второй группы, # -р<0,05, ## - р<0,01.

Обследование пациентов проводили в следующие сроки: 1-я точка – начало исследования (3–7-е сутки госпитализации); 2-я точка – через 12 месяцев проспективного наблюдения.

Исходно у всех больных проводили сбор жалоб и анамнеза, оценивали клинический статус, физическую толерантность, проводили общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, эхокардиографию (Эхо-КГ), электрокардиографию (ЭКГ), R-графию органов грудной клетки; исследовали функцию эндотелия допплерометрическим методом с измерением диаметра плечевой артерии и проведением пробы с реактивной гиперемией и нитроглицерином; забирался генетический материал (букальный эпителий) с последующим типированием аллелей генов фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) интерлейкина-1β (ИЛ-1β), рецепторного антагониста ИЛ-1 (ИЛ-1Ра), эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), индуцибельной NO-синтазы (iNOS), ангиотензиногена (ATГ), ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), рецептора ангиотензина 2 1-го типа (AT2Р1), β1-адренорецептора, β2-адренорецептора, альдостеронсинтазы, эндотелина-1 и предсердного натрийуретического пептида (ПНУП).

В процессе 12-месячного проспективного наблюдения (2-я точка) оценивали в динамике изменения клинического статуса, физической толерантности, эволюцию коронарной и сердечной недостаточности, а также общеклинические анализы крови и мочи; исследовалась функция эндотелия допплерометрическим измерением с оценкой диаметра плечевой артерии и проведением пробы с реактивной гиперемией и нитроглицерином; оценивалась в динамике внутрисердечная гемодинамика, ЭКГ, R- графия органов грудной клетки.

По итогам годичного наблюдения все больные были разделены на две группы: группа А – пациенты с благоприятным течением заболевания; группа Б – пациенты с неблагоприятным течением заболевания.

Клиническое течение заболевания оценивали как благоприятное у больных, вошедших в состав группы А, если в течение исследуемого периода (12 месяцев) на фоне адекватно проводимой терапии состояние пациента отвечало следующим критериям: стабильное состояние гемодинамических показателей, отсутствие нарастания симптомов и признаков ХСН; отсутствие госпитализаций по поводу СН или не более 1 раза в год; отсутствие снижения ФВ ЛЖ; сохранение прежнего ФК ХСН по NYHA или его уменьшение; более высокое качество жизни по результатам Миннесотского опросника через 12 месяцев наблюдения.

Критерии неблагоприятного течения ХСН: увеличение ФК ХСН по NYHA на 1 и более в течение периода проспективного наблюдения; госпитализация по поводу СН более 1 раза на протяжении 12 месяцев наблюдения; прогрессивное снижение фракции выброса ЛЖ в течение исследуемого периода; снижение качества жизни по результатам Миннесотского опросника через 12 месяцев наблюдения; летальность либо другие неблагоприятные клинические события (повторные ИМ, мозговой инсульт, ТЭЛА и др.).

В группе контроля объем обследования включал: сбор анамнеза, оценку клинического статуса, ЭКГ, общие анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови, R-графию органов грудной клетки, исследование функции эндотелия, забор генетического материала с последующим типированием аллелей генов.

Биохимические методы исследования. Липидный спектр крови определяли на биохимическом анализаторе «Synchron CX-7» фирмы «Beckman» (США) с использованием реактивов фирмы “Human” (Германия). Определение содержания в капиллярной крови натощак производили на энзиматическим (глюкозооксидазным) методом на автоматическом анализаторе «Биосен 5030» (Германия).

Определение функции эндотелия. Функцию эндотелия оценивали по методике Celermajer S. (1992) на ультразвуковом аппарате линейным датчиком 7 Мг. Оценивали следующие параметры: 1) исходный диаметр плечевой артерии; 2) прирост диаметра плечевой артерии после сжатия манжетой – проба с реактивной гиперемией, характеризующая эндотелийзависимую дисфункцию (ЭЗД); 3) прирост диаметра плечевой артерии после сублингвального приема нитроглицерина, характеризующий эндотелий независимую дисфункцию (ЭНЗД).



Страницы: Первая | 1 | 2 | 3 | ... | Вперед → | Последняя | Весь текст