Химическими соединениями

На правах рукописи

БАЛА

Анатолий Михайлович

ОСОБЕННОСТИ КОНТАКТНОЙ СЕНСИБИЛИЗАЦИИ

В УСЛОВИЯХ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ,

СВЯЗАННОЙ С ВЫСОКОТОКСИЧНЫМИ

ХИМИЧЕСКИМИ СОЕДИНЕНИЯМИ

14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология

14.03.04 — токсикология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт- Петербург — 2013

Работа выполнена в Федеральном государственном казенном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова» МО РФ

Научные руководители:

доктор медицинских наук доцент Вологжанин Д.А.,

доктор медицинских наук профессор Гребенюк А.Н.

Официальные оппоненты:

Калинина Наталия Михайловна — доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отделения лабораторной диагностики ВЦЭРМ МЧС России

Баринов Владимир Александрович — доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник ФГБУН «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агенства»

Ведущая организация: ФГУП «НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека» ФМБА России.

Защита диссертации состоится 20 февраля 2013 года в 13-00часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.08 в Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, дом 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова

Автореферат разослан “___” января 2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор

Митин Юрий Алексеевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Распространенность аллергических заболеваний в настоящее время стремительно увеличивается. По данным экспертов ВОЗ, за последнее десятилетие число больных аллергией удвоилось и составляет до 30 % от всей популяции (Brimacombe M. et al., 2003; Schnuch A. et al., 2004; WAO White Book on Allergy, 2011). В Российской Федерации каждый четвертый россиянин страдает той или иной формой аллергии, а в крупных промышленных городах и экологически неблагоприятных регионах уровень аллергических заболеваний среди населения достигает 60 % (Ломтев А.Ю., 2000; Пункевич Б.С., Загребин Е.М., 2004).

Одной из гипотез роста числа аллергических заболеваний является экологическая, объясняющая все наблюдающиеся изменения увеличением антропотехногенной нагрузки на организм человека (Митин Ю.А. и др., 2001; Хаитов Р.М., 2002). С одной стороны, это происходит в результате загрязнения окружающей среды вредными продуктами производства и жизнедеятельности человека (Ушаков И.Б. и др., 2001; Софронов Г.А. и др., 2006; Ракитский В.Н., 2010). С другой стороны научно-технический прогресс привёл к появлению в окружающей среде огромного количества новых химических соединений, большинство из которых являются ксенобиотиками (Курляндский Б.А., 2010, 2011). Ряд из них способен взаимодействовать с клетками и молекулами живого организма и оказывать влияние на ход биологических процессов либо за счёт собственной химической активности, либо за счёт активности своих метаболитов (Куценко С.А., 2004; Frosch P.J. et al., 2006). В зарубежной литературе описаны состояния, именуемые как «синдромы тотальной аллергии», «экологические болезни», «болезни городов», «синдром нездоровых зданий», «химический СПИД» (Alvarez M.S., Brancaccio R.R., 2003; Gibson P.R. et al., 2003).

Иммунная система, являющаяся одной из наиболее сложных, а потому уязвимых систем организма, оказывается сильно подверженной воздействию неблагоприятных внешних факторов, в частности химических веществ (Смирнов В.С. и др., 2000; Баринов В.А. и др. 2001; Frankild S. et al., 2000). Следствием изменений иммунореактивности в результате такого воздействия может являться формирование аллергической и аутоиммунной патологии (Калинина Н.М. и др., 2001; Петленко С.В. и др., 2001; Martin S.F., 2004).

В настоящее время известно более 3000 контактных аллергенов (Dickel H. et al., 2003) и при этом количество их постоянно увеличивается. Очевидно, что вероятность формирования сенсибилизации к этим соединениям зависит от комплекса факторов. Однако ведущим условием развития аллергии была и остаётся экспозиция аллергена при контакте с ним человека. В связи с этим риск аллергии к ксенобиотикам наиболее высок у лиц, имеющих длительный и интенсивный контакт с высокотоксичными химическими соединениями, процесс уничтожения которых активно ведётся в последнее время в связи с выполнением Российской Федерацией Конвенции «О запрещении разработки, накопления, хранения и применения химического оружия». Особую значимость для грамотного проведения санитарно-эпидемиологических и лечебно-профилактических мероприятий представляет выявление групп риска среди людей, проживающих и работающих в зоне размещения объектов по хранению и уничтожению химического оружия (Рембовский В.Р. и др., 2010, 2011; Филатов Б.Н., Чарова Т.А., 2012; Филиппов В.Л. и др., 2012; Язенок А.В., 2009). Раннее выявление сенсибилизации к основным контактным аллергенам у лиц, имеющих профессиональный контакт с такими токсикантами, может быть одним из маркеров, указывающим на развитие дезаптационных процессов в иммунной системе (Смирнов В.С., 2005; Митин Ю.А., 2006; Петленко С.В., 2007).

Таким образом, изучение особенностей контактной сенсибилизации у лиц, имеющих профессиональный контакт с высокотоксичными химическими соединениями, представляется актуальным.

Цель исследования

Определить частоту контактной сенсибилизации и выявить её особенности у лиц, имеющих профессиональный контакт с высокотоксичными химическими соединениями.

Задачи исследования

Дать клинико-лабораторную характеристику иммунопатологических состояний, определить частоту и особенности контактной сенсибилизации у лиц, имеющих профессиональный контакт с высокотоксичными химическими соединениями, в зависимости от характера выполняемых работ.

Определить особенности иммунопатологических состояний у лиц, выполняющих работы с высокотоксичными химическими соединениями, в зависимости от характера токсиканта.

Изучить частоту и характер контактной сенсибилизации у лиц, имеющих профессиональный контакт с высокотоксичными химическими соединениями, в зависимости от длительности выполняемых работ.

Выявить особенности сенсибилизации к контактным аллергенам у лиц, выполняющих работы с высокотоксичными химическими соединениями, в зависимости от отягощённости аллергологического анамнеза.

Положения, выносимые на защиту

Профессиональный контакт с высокотоксичными химическими соединениями достоверно увеличивает частоту формирования сенсибилизации к основным контактным аллергенам.

Особенностью аллергологического статуса лиц, имеющих профессиональный контакт с высокотоксичными химическими соединениями, является множественный характер контактной сенсибилизации к химическим соединениям.

У лиц с отягощённым аллергологическим анамнезом, имеющих профессиональный контакт с высокотоксичными химическими соединениями, сенсибилизация к основным контактным аллергенам выявляется с высокой частотой, характеризуется поливалентностью и высокой интенсивностью.

Научная новизна

Впервые дана клинико-лабораторная характеристика иммунопатологических состояний, выявленных при диспансерном обследовании у лиц, имеющих профессиональный контакт с высокотоксичными химическими соединениями, относящимися к уничтожаемым боевым отравляющим веществам. Установлены клинико-анамнестические особенности инфекционных, аллергических и аутоиммунных заболеваний в зависимости от характера работ с токсикантами, видом отравляющих веществ и стажем работы.

Изучены особенности сенсибилизации к стандартному набору контактных аллергенов у лиц, принимающих участие в уничтожении химического оружия, в зависимости от характера токсиканта, длительности и специфики выполняемых работ.

В результате сравнительной оценки результатов исследования контактной сенсибилизации у лиц, выполняющих работы с высокотоксичными химическими соединениями, и обычными больными аллергией получены данные, указывающие на значительное влияние систематического контакта с токсикантами на состояние иммунной системы, что проявляется формированием поливалентной аллергии к химическим соединениям.

Установлена высокая значимость исходно отягощённого аллергологического анамнеза для формирования контактной сенсибилизации у лиц, имеющих контакт с высокотоксичными химическими соединениями.

Практическая значимость

Обоснована необходимость учёта особенностей иммунопатологического и аллергологического анамнеза при планировании медицинского наблюдения за данной категорией пациентов. Полученные в ходе исследования данные позволяют повысить эффективность диспансерного наблюдения за лицами, имеющими профессиональный контакт с высокотоксичными химическими соединениями.

Показано, что исследование контактной сенсибилизации с использованием стандартного набора основных контактных аллергенов (соответствующего стандарту European Standard) у лиц, имеющих профессиональный контакт с высокотоксичными химическими соединениями, позволяет повысить эффективность мониторинга за состоянием здоровья сотрудников объектов хранения и уничтожения химического оружия и осуществить раннюю диагностику поливалентной контактной сенсибилизации.

Апробация работы

Результаты исследования были представлены и обсуждены на Российской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы токсикологии и радиобиологии» (2011), научно-практических конференциях «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (2011) и «Терапевтическая школа С.П.Боткина и её вклад в развитие отечественной клинической медицины» (2012).

Реализация результатов исследования

Результаты, полученные в ходе диссертационного исследования, используются в научной работе, учебном процессе и лечебно-диагностической практике на кафедрах военно-полевой терапии и военной токсикологии и медицинской защиты Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

В процессе выполнения диссертационного исследования подано и принято к использованию в Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова 3 рационализаторских предложения.

Связь диссертационного исследования с плановой тематикой научно-исследовательской работы учреждения

Исследование выполнялось в соответствии с плановой тематикой научно-исследовательских работ Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова в рамках исследований по государственному контракту № ЦР/06/2125/УЗО «Проведение медицинского обследования, лечения и экспертизы по установлению причинно-следственной связи заболеваний военнослужащих персонала объектов по хранению химического оружия и объектов по уничтожению химического оружия и ведение регистра» и теме НИР 03.04.02.1012/0198 «Атлас».

Личное участие автора

Автор принимал личное участие в планировании, организации и выполнении всех представленных в диссертации исследований, лично проводил сбор жалоб и аллергологического анамнеза, постановку аппликационных тестов и оценку их результатов, статистическую обработку, обобщение и анализ полученных данных.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опубликования результатов исследований, выполненных на соискание учёной степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. В диссертации приведены 32 таблицы и 14 рисунков. Список литературы содержит 271 библиографический источник, в том числе 122 отечественные и 149 иностранных публикации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Организация, объем и методы исследования

В связи с выполнением Конвенции «О запрещении разработки, накопления, хранения и применения химического оружия» в Российской Федерации функционируют семь объектов, которые непосредственно участвуют в этом процессе. Основную практическую деятельность по уничтожению химического оружия на этих объектах выполняют военнослужащие, которые и стали предметом настоящего исследования.

В условиях терапевтического стационара проведено комплексное обследование 84 пациентов мужского пола, имеющих профессиональный контакт с высокотоксичными химическими соединениями (ВТХС).

Около половины обследованных лиц (40 человек – 48%) имели профессиональный контакт с ОВ кожно-нарывного действия, из них 6 пациентов (7%) работали только с ипритом, люизитом и ипритно-люизитными смесями, работа 34 человек (41%) была связана также с ФОВ. 44 человека (52%) в своей профессиональной деятельности контактировали только с ФОВ.

Непосредственный контакт с ОВ (хранение и/или уничтожение) имели 49 человек (58%) – они выполняли 1 группу работ с ОВ. Остальные 35 обследованных лиц (42%) по характеру своей профессиональной деятельности не были непосредственно связаны с высокотоксичными химикатами (2 группа работ с ОВ). Учитывая, что комплекс остальных профессиональных и средовых факторов, воздействующих на эту категорию лиц, был идентичен 1 группе, они составили первую группу сравнения.

У обследованных лиц, выполнявших 1 группу работ (n = 49), контакт с ОВ происходил с разной частотой: 34 человека (69 %) имели регулярный контакт с ОВ, в среднем, от 21 до 28 дней в месяц. Остальная часть обследованных (13 человек или 27 %) контактировала с токсикантами реже.

Средняя длительность контакта с ОВ составила 11,4 ± 6,3 лет (от 1 до 29 лет). При этом 16 % обследованных лиц имели стаж работы на объектах хранения и уничтожения химического оружия (ОХУХО) до 5 лет, 40 % – от 6 до 10 лет, 44 % – более 11 лет.

Все обследованные лица, имевшие непосредственных контакт с ОВ (1 группа работ), выполняли работы в соответствующих средствах индивидуальной защиты (противогазы и защитные костюмы). Среднее время работы в средствах индивидуальной защиты составило 3,2 ± 2,3 ч в сутки, однако при различных видах работ у разных обследованных лиц оно варьировало от нескольких минут до 12 ч.

Контрольную группу для оценки аллергологической заболеваемости составили 39 пациентов мужского пола в возрасте от 18 до 53 лет, работавших во вредных (опасных) условиях труда (работники нефтеперерабатывающих производств, складов горюче-смазочных материалов и пр.) и проходивших обследование у аллерголога в связи с наличием у них контактной аллергии.

В качестве контроля для оценки результатов иммунологического исследования были использованы данные обследования 318 призывников, прибывших в учебный центр «Сертолово» из Центрального и Северо-Западного регионов России. Все они были лицами мужского пола в возрасте от 18 до 23 лет, признанными годными к военной службе без ограничений, не имеющими хронических заболеваний.

Изучение жалоб и анамнеза проводилось по классической схеме с учётом национальных рекомендаций и методических разработок, учитывающих специфику ВС РФ (Митин Ю.А., Лобкова О.С., 1993; Хаитов Р.М., Ильина Н.И., 2009). Данная схема была адаптирована для диагностики контактной сенсибилизации и реализована в анкете.

Всем обследованным лицам в стационаре клиники военно-полевой терапии Военно-медицинской академии проводилось полное клиническое, лабораторное и инструментальное исследование. Спектр лабораторных исследований включал: общеклиническое, биохимическое и иммунологическое исследование крови. В перечень общеклинического исследования крови были включены: определение числа клеток периферической крови, их морфологические характеристики, определение СОЭ методом Вестергрена, цветового показателя, изучения лейкоцитарной формулы. При изучении биохимических показателей сыворотки крови были исследованы: общий белок и белковые фракции, билирубин, тимоловая проба, трансаминазы, глюкоза, щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза, амилаза, железо, электролиты, фибриноген, мочевина. Также у всех обследованных лиц исследовали липидограмму с определением общего холестерина, триглицеридов и липопротеинов с последующим расчетом коэффициента атерогенности. Для определения возможного воздействия ФОВ в плазме крови и в эритроцитах обследованных пациентов изучали активность холинэстеразы с использованием метода Эллмана. Кроме того, проводилась оценка иммунного статуса, для чего изучали субпопуляционный состав лимфоцитов, мононуклеары периферической крови, адгезию нейтрофилов к пластику, циркулирующие иммунные комплексы и фагоцитоз нейтрофилов.

Для выявления контактной сенсибилизации к химическим соединениям была использована тест-система аппликационных кожных тестов «Аллертест» (DK-3400, Hillerod, Denmark). В ее состав входят 24 основных контактных аллергена, входящие в состав так называемой «стандартной европейской панели» — набора химических соединений, наиболее часто вызывающих проявления контактного дерматита вследствие развития реакций замедленного типа: никеля сульфат; ланолин; неомицина сульфат; калия дихромат; смесь местных анестетиков-производных каинов; смесь ароматизирующих веществ; канифоль; эпоксидная смола; смесь хинолинов; перуанский бальзам; этилендиамина дигидрохлорид; кобальта хлорид; р-терт-бутилфенола формальдегид; парабены; смесь карбаматов; смесь черных резин; хлор-метил-изотиазолинон; квотерниум 15; меркаптобензотиазол; р-фенилендиамин; формальдегид; смесь меркаптанов. Пластины с камерами, содержащими химические реагенты, наносились методом аппликации на кожу спины обследуемого. Учёт результатов теста осуществлялся через 48 ч, спустя 30 минут после удаления пластин и стихания реакций, связанных с неспецифическим раздражением. Повторная оценка результатов осуществлялась через 1 день после удаления тест-системы с кожи. Интерпретация результатов проводилась в соответствии с рекомендациями Международной группы исследования контактного дерматита (Tazawa T. et al. 2004).

Клинические и лабораторно-инструментальные показатели, зарегистрированные у персонала объектов, были адаптированы для математической обработки и изучались с использованием методов многомерного статистического анализа. В качестве практического инструмента для проведения вычислительных экспериментов применялся пакет прикладных программ STATISTICA 6.0, а для аналитической интерпретации – графические модули пакета Microsoft Excel 7.0.

Для количественной оценки исследуемых показателей определялись среднее значение, ошибка среднего, процент идентичного показателя относительно нормы. В связи с тем, что ряд показателей не подчинялись нормальному распределению для сравнения двух и более групп, выявления различий между ними использовался непараметрический метод Манна-Уитни. Вероятность нулевой гипотезы p≤0,05 считали достаточной для вывода о статистической значимости различий полученных данных.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

В зависимости от характера контакта с ВТХС обследуемые были разделены на две группы: 1 группа работ – 49 лиц, имеющих непосредственный контакт с токсикантами; 2 группа работ – 35 лиц, выполняющие работы по обеспечению технологических процессов, контакт с токсикантами минимальный. Обследуемые групп не имели значимых различий по стажу работы (10,79±12,33 и 12,29±6,84 лет соответственно).

На первом этапе у обследуемых обеих групп было проведено изучение жалоб и анамнеза на предмет выявления основных заболеваний, составляющих понятие иммунной недостаточности: аллергических, инфекционных, аутоиммунных и лимфопролиферативных.

Анализ полученных данных показал, что у лиц, выполнявших работы 1 группы, аллергические заболевания диагностировались чаще. У них чаще наблюдались аллергический ринит и реакции на металлы и бытовую химию.

Таблица 1

Показатели общеклинического анализа крови у обследованных лиц,

выполнявших 1 и 2 группу работ с ВТХС (М ± mх)

Показатель

1 группа работ

(N = 49)

2 группа работ

(N = 35)

Контроль

(N=318)

эритроциты, ×1012

4,78 ±0,68

4,84±0,39

5,11±0,12

гемоглобин, г/л

149,32±9,28

154,84±9,36

146,55±2,16

гематокрит, %

42,45±5,77

43,48±2,51

42,63±3,84

тромбоциты, ×109

222,64±24,16¤

213,19±22,13#

287,11±6,17

лейкоциты, ×109

7,00±3,25

7,06±1,33

8,92±0,87

палочкоядерные нейтрофилы, ×109

0,32±1,20

0,27±0,52

0,36±0,42

палочкоядерные нейтрофилы, %

2,68±0,10

2,46±0,08

2,87±0,12

сегментоядерные нейтрофилы, ×109

3,64±1,84

3,89±1,56

3,67±1,38

сегментоядерные нейтрофилы, %

55,79±7,18

56,03±10,28

53,46±1,13

базофилы, ×109

0,3±1,09

0,21±0,49

0,27±0,63

эозинофилы, %

2,89±4,42

2,83±2,27

3,22±0,68

моноциты, %

7,06±5,17

7,1±2,69

4,97±1,15

лимфоциты, %

33,51±16,0

33,35±10,0

36,46±0,97

лимфоциты, ×109

2,31±1,31

2,34±0,58

3,24±0,18

ЦПК

0,94±0,10

0,96±0,05

0,95±0,01

СОЭ, мм/ч

5,89±1,05

5,10±2,24

5,66±0,36

Примечания: ∗ — p< 0,05 по сравнению с показателями 2 группы работ;

# — p< 0,05 между 2 группой и группой контроля;

¤ — p< 0,05 между 1 группой и группой контроля.

Спектр сенсибилизации у пациентов обеих групп принципиально не отличался за исключением более частого развития реакций к эпидермальным аллергенам и химическим соединениям у лиц с 1 группой работ. Следует отметить высокую частоту реакций на химические соединения – в обеих группах она была сопоставима с частотой сенсибилизации к основным небактериальным аллергенам.

Частота выявления инфекционных заболеваний в группах была одинаково высокой (более 50%). При анализе нозологических особенностей была отмечена большая подверженность вирусу герпеса лиц второй группы. Клинические признаки аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваний у обследованных лиц, имеющих профессиональный контакт с высокотоксичными химическими соединениями, выявлены не были.

Анализ результатов лабораторного обследования в зависимости от группы выполняемых работ не выявил существенных различий показателей общеклинического (табл. 1) и биохимического (табл. 2) анализов крови.

Сопоставление результатов иммунологического обследования также не выявило существенных различий между обследованными группами (табл. 3).

При изучении общеклинических, биохимических и иммунологических показателей крови у лиц, которые работали с КНОВ или с ФОВ, значимых различий не выявлено. Кроме того, не обнаружено достоверных отличий в активности холинэстераз – маркерного фермента интоксикации ФОВ, что подтверждает безопасность проведения работ и отсутствие случаев острых и хронических отравлений ФОВ (табл. 4).

Таблица 2

Показатели биохимического анализа крови у обследованных лиц,

выполнявших 1 и 2 группу работ с ВТХС (М ± mх)

Показатель

1 группа работ

(N = 49)

2 группа работ

(N = 35)

холестерин, ммоль/л

5,53±3,07

5,68±1,03

триглицериды, ммоль/л

1,63±2,27

1,7±1,28

АСТ, ед/л

23,1±20,39

23,04±7,04

АЛТ, ед/л

43,82±66,02

40,96±22,29

билирубин общий, ммоль/л

12,83±14,76

11,43±5,85

ГГТП, мкмоль/мин×л

27,38±57,54

27,9±30,14

белок общий, г/л

77,77±13,66



Страницы: Первая | 1 | 2 | 3 | Вперед → | Последняя | Весь текст