Фомин алексей Алексеевич изучение морфофункциональных параметров

На правах рукописи

ФОМИН

Алексей Алексеевич

ИЗУЧЕНИЕ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПАРАМЕТРОВ СЕРДЦА И ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ-МОДИФИКАТОРОВ У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ КЛИНИЧЕСКИМИ ВАРИАНТАМИ ТЕЧЕНИЯ ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ

14.01.05 — Кардиология

А в т о р е ф е р а т

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва — 2011

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Первом Московском Государственном Медицинском Университете имени И.М. Сеченова.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Привалова Елена Витальевна

кандидат биологических наук,

ведущий научный сотрудник Стамбольский Дмитрий Викторович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Агеев Фаиль Таипович

доктор медицинских наук, профессор Сыркин Абрам Львович

Ведущая организация:

Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет.

Защита диссертации состоится «____» _______________ 2011г. в «___» часов на заседании Диссертационного Совета Д. 208.040.05 при Первом Московском Государственном Медицинском Университете имени И.М. Сеченова (119992, Москва, Трубецкая ул., д.8, стр.2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Первого Московского Государственного Медицинского Университета имени И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, дом 49).

Автореферат разослан «_____» __________________2011г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Волчкова Елена Васильевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — первичное генетическое заболевание сердца, характеризующееся развитием гипертрофии миокарда левого и/или правого желудочков. Общепризнанно, что ГКМП является наиболее распространенным вариантом кардиомиопатий, встречающийся с частотой 200 на 100 000 населения [Maron B.J., 2003].

Эпидемиология ГКМП в нашей стране практически не изучена. Результаты крупных обсервационных исследований указывают на то, что в настоящее время на территории Российской Федерации может находиться до 280 тысяч больных ГКМП, из которых около 3 тысяч ежегодно гибнет от внезапной сердечной смерти (ВСС), а около 50 тысяч — находится в риске её развития [Беленков Ю.Н., 2011]. Являясь лидирующей причиной ВСС у профессиональных спортсменов, ГКМП также вносит существенный вклад в формирование структуры ранней сердечно-сосудистой инвалидизации, а именно, в развитие у лиц молодого возраста хронической сердечной недостаточности (ХСН), фибрилляции предсердий (ФП) и её тромбоэмболических осложнений [Efthimiadis G.K., 2011].

В настоящее время доказано, что средняя продолжительность жизни больных ГКМП существенно не отличается от таковой общей популяции. Тем не менее, существует достаточно немногочисленная группа пациентов ГКМП, которые имеют высокий риск развития фатальных осложнений этого заболевания – некурабельной ХСН, мозгового инсульта и ВСС [Michels M., 2009].

Поиск методов, позволяющих определить риск развития неблагоприятных клинических исходов у больных ГКМП, является крайне актуальной проблемой в современной кардиологии. Одним из способов, позволяющим предвидеть развитие фатальных осложнений, является выделение клинических вариантов течения заболевания [Soor G.S., 2009]. В настоящее время можно найти ограниченное количество работ, посвященных исследованию морфофункциональных особенностей поражения сердечно-сосудистой системы, наблюдаемых при каждом варианте течения ГКМП. Тем не менее, изучение этих показателей имеет огромное значение для современного клинициста, поскольку дает возможность правильно расставить приоритеты в лечении больного ГКМП, а, следовательно, модифицировать прогноз заболевания.

С другой стороны, генетическая природа ГКМП диктует использование принципиально другого подхода, а именно изучение влияния мутаций генов белков саркомера на прогноз заболевания. Однако разработка данного научного направления привела к неоднозначным результатам [Wordsworth S., 2010]. В настоящее время широко обсуждается роль полиморфизмов генов-модификаторов в развитии и определении тяжести течения сердечно-сосудистых заболеваний [Morimoto S., 2008]. Наиболее большой доказательной базой в установлении предрасположенности к развитию неблагоприятных клинических исходов характерных для ГКМП обладают полиморфизмы генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и системы свертывания крови [Keren A., 2008].

Таким образом, изучение клинических и генетических факторов, влияющих на течение и прогноз ГКМП, имеет первостепенное значение в создании оптимальных протоколов ведения больных этим заболеванием, что определяет актуальность настоящей диссертационной работы.

Цель исследования

Изучить морфофункциональные особенности поражения сердечно-сосудистой системы и полиморфизмы генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и системы свертывания крови у больных ГКМП с различными клиническими вариантами течения заболевания.

Задачи исследования

Исследовать показатели клинического статуса у пациентов ГКМП с различными клиническими вариантами течения заболевания.

Изучить морфофункциональные параметры сердца у больных ГКМП с различными клиническими вариантами течения заболевания.

Провести анализ частот генотипов и аллелей у больных ГКМП и в контрольной группе по полиморфизмам следующих генов-модификаторов:

Ангиотензин-превращающего фермента (ACE, I/D; rs 4646994);

Рецептора ангиотензина II первого типа (AGTR1, 1166A/C; rs 5186);

Альдостеронсинтазы (CYP11B2, -344 T/C, rs1799998);

II фактора свертывания крови (F2, 20210 G/A; rs 1799963);

V фактора свертывания крови (F5, 1691 G/A; rs 6025);

VII фактора свертывания крови (F7, 10976 G/A; rs 6046).

Провести анализ ассоциаций полиморфизмов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и системы свертывания крови с клиническими вариантами течения заболевания.

Изучить влияние полиморфизмов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и системы свертывания крови на формирование морфофункциональных особенностей поражения сердечно-сосудистой системы у больных ГКМП.

Провести поиск клинических и генетических факторов риска развития тромбоэмболических осложнений у больных ГКМП.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное изучение уровня риска внезапной смерти, морфофункциональных параметров сердца и полиморфизмов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и системы свертывания крови у больных ГКМП с различными вариантами течения заболевания. Полиморфизмы генов свертывающей системы крови у больных ГКМП были исследованы впервые. Использованный в диссертационной работе подход является фундаментальным, поскольку позволяет изучить течение заболевания как на уровне анализа нарушений функционирования сердечно-сосудистой системы, так и на генетическом уровне, определяющем развитие этих нарушений.

Научно-практическая значимость

Для каждого варианта течения ГКМП установлен характерный уровень риска внезапной смерти, а также спектр клинических и морфофункциональных особенностей поражения сердечно-сосудистой системы, что имеет важное фундаментальное и прикладное значение для современной кардиологии. Показано влияние генетического полиморфизма на развитие заболевания и его течение, а также на формирование морфофункциональных особенностей поражения сердечно-сосудистой системы. Выделены клинические и генетические факторы риска тромбоэмболических осложнений у больных ГКМП.

Положения, выносимые на защиту

Для каждого клинического варианта течения характерны различный риск внезапной смерти и частота развития основных синдромов заболевания.

При развитии клинических вариантов течения наблюдается характерная морфофункциональная трансформация сердечно-сосудистой системы.

Развитие ГКМП ассоциируется с I/D полиморфизмом гена АПФ и 1166A/C полиморфизмом гена рецептора ангиотензина II первого типа.

В развитии вариантов течения заболевания принимают участие полиморфизмы: I/D гена ангиотензин-превращающего фермента, 1166 А/С гена рецепторов ангиотензина II первого типа, -344 Т/С гена альдостеронсинтазы и 10976 G/A гена VII фактора свертывания крови.

Полиморфизмы генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы оказывают влияние на формирование морфофункциональных особенностей поражения сердечно-сосудистой системы.

Риск развития тромбоэмболических осложнений у больных ГКМП определяется рядом клинических и генетических факторов.

Внедрение в практику. Результаты настоящего исследования и разработанные на их основе практические рекомендации нашли применение в работе отделения кардиологии и поликлинической службы клиники госпитальной терапии имени А.А. Остроумова, а также при обучении студентов Первого Московского Государственного Медицинского Университета имени И.М. Сеченова.

Апробация состоялась 27 января 2011 г. на совместном научном заседании кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета Первого Московского Государственного Медицинского Университета имени И.М. Сеченова и лаборатории генных и клеточных технологий факультета фундаментальной медицины Московского Государственного Университета имени И.М. Ломоносова.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 9 научных работ. Материалы диссертации доложены на научных конференциях «III Национального Конгресса Терапевтов» в 2008 (устный доклад), на конгрессе Европейского Общества по Сердечной Недостаточности в 2010 г. (постерный доклад) и на конгрессе Европейского Общества по Кардиологии в 2010 г. (постерный доклад).

Объем и структура работы: состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка публикаций и списка литературы, включающего 6 отечественных и 115 иностранных источника. Диссертация изложена на 120 страницах машинописи, иллюстрирована 19 таблицами и 24 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика объектов исследования

Из когорты больных ГКМП (186 человек), наблюдающихся в клинике госпитальной терапии имени А.А. Остроумова, было отобрано 60 пациентов (27 мужчин и 33 женщин), не связанных узами родства, средний возраст которых составил 46.3 ± 13.6 лет (от 22 до 76 лет). В контрольную группу вошли 60 здоровых людей (мужчин – 27, женщин – 33), средний возраст которых составил 44,6 ± 12,3 лет и не отличался от такового исследуемой группы (р=0,43).

В критерии исключения входили факторы, модифицирующие естественное течение заболевания (проведение миэктомии в анамнезе, ИБС, сахарный диабет), и признаки болезней накопления (повышение трансаминаз и/или креатинфосфокиназы неясного генеза, протеинурия неясного генеза, наличие симптомов предвозбуждения желудочков).

Диагноз подавляющего числа больных был верифицирован на основании использования клинического подхода (58 пациентов, 97%). Средний возраст появления первых признаков ГКМП в изучаемой группе составил 37 лет, а средняя продолжительность заболевания — 7 лет. В изучаемой группе преобладали больные со спорадической формой заболевания (40 больных, 67%) без выраженной обструкции выносного тракта левого желудочка (ВТЛЖ) (42 пациента, 70%) и низким риском ВСС (24 больных, 40%). Большинство пациентов изучаемой группы имело ХСН (55 больных, 92%), как правило, I ФК по NYHA (36%). ФП была выявлена приблизительно у половины 28 больных (47%), причем в 46% случаев она была представлена постоянной формой. Тромбоэмболические осложнения были зарегистрированы у 10 пациентов (17%), в их структуре преобладали транзиторные ишемические атаки (ТИА) (60%).

Методы исследования

На основании изучения семейного анамнеза больные ГКМП были разделены на семейную и спорадическую формы заболевания. При установлении диагноза ХСН использовались критерии Европейской исследовательской группы по диастолической сердечной недостаточности 2006 года. Тяжесть течения ХСН оценивалась в тесте шестиминутной ходьбы с определением ФК ХСН. Наличие ФП длительностью более 30 сек считалось диагностическим, форма ФП устанавливалось на основании рекомендаций ACC/AHA/ESC 2006 года. В спектр исследуемых тромбоэмболических осложнений были включены артериальные тромбоэмболии (ТЭ) кардиального генеза — ОНМК и ТИА. Их верификация проводилась на основании анализа медицинской документации.

Для определения клинического варианта течения заболевания были использованы следующие критерии [Maron B.J., 2003]:

стабильный вариант — пациенты с субклиническими проявлениями заболевания или без клинических признаков ГКМП.

вариант “фибрилляция предсердий” — пациенты ГКМП с отсутствием/умеренной выраженностью клинических проявлений ГМКП, у которых при развитии пароксизмов ФП наблюдалось появление и/или резкое нарастание симптомов заболевания.

вариант прогрессирующее течение — пациенты, у которых отмечалось проградиентное нарастание ХСН и/или рецидивирующие ангинозные боли и/или синкопальные состояния.

вариант «конечная стадия» заболевания — больные ГКМП с выраженной ХСН и снижением глобальной систолической функции миокарда.

вариант ВСС — пациенты, умершие или перенесшие ВСС, а также имеющие эквиваленты ВСС — пароксизмы устойчивой желудочковой тахикардии и/или фибрилляции желудочков.

Регистрация ЭКГ проводилась на электрокардиографе “Shiller” (Австрия) в 12 отведениях с измерением длительности зубцов/комплексов/интервалов и оценкой изменений, характерных для ГКМП (амплитудные признаки гипертрофии ЛЖ, увеличение длительности комплекса QRS более 120 мс, патологический зубец Q более чем в 2 отведениях из II, III, aVF, V1-V4 или I, aVL, V5-V6 ; инверсия зубца Т в отведениях I, aVL, V3-V6 ≥3мм или II, III, aVF ≥5мм).

Для суточной регистрации ЭКГ были использованы системы холтеровского мониторирования “MICROVIT” (Германия). Оценивались нарушения ритма (неустойчивая и устойчивая суправентрикулярная тахикардия, неустойчивая и устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистолия по Lown в модификации Ryan) и динамика сегмента ST.

Оценку морфофункциональных параметров сердца проводили методом эхокардиографии на аппарате “Acuson Sequoia” (США) с определением размеров и объемов камер сердца (ЛП, КДР, КСР), толщины стенок миокарда (ТМЖП, ТЗС), коэффициента асимметрии (КА), показателей диастолической функции (IVRT, DT, отношения пиков Е/А на митральном клапане), ФВ ЛЖ, градиента в ВТЛЖ по стандартной методике Американской ассоциации эхокардиографии. КА рассчитывали как отношение ТМЖП/ТЗС, значение 1,3 считалось пограничным для разделения гипертрофии на асимметричную и симметричную формы. Массу миокарда ЛЖ определяли по формуле: ММЛЖ=0.8х1.04х[(КДР+ТМЖП+ТЗСЛЖ)3–КДР3)]+0.6, с последующим определением индекса массы миокарда (ИММЛЖ) по формуле: ИММЛЖ=ММЛЖ/ППТ, где ППТ – площадь поверхности тела. В качестве верхней границы для диагностики обструктивной формы ГКМП считался градиент давления в ВТЛЖ равный 30 мм.рт.ст. и более в покое.

Материалом для молекулярно-генетического исследования послужили 120 образцов ДНК. ДНК выделяли методом фенольно-хлороформной экстракции из 8 мл венозной крови. Анализ генетического полиморфизма проводили методом ПЦР или ПЦР-ПДРФ. Разделение амплифицированных фрагментов ДНК проводили при помощи электрофореза в агарозных гелях различной концентрации с последующим окрашиванием гелей раствором бромистого этидия и визуализацией в проходящем ультрафиолетовом свете с использованием системы гель-видеодокументации «Vilber Lormat» (Франция).

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 2003 и Statistica (V. 6.0). Соответствие наблюдаемого распределения количественных величин нормальному закону распределения оценивалось с использованием критерия Шапиро-Уилка. При сравнении групп по количественному признаку в случае соответствия его нормальному распределению использовался t-критерий Стьюдента, равенство дисперсий распределений признаков проверялось при помощи критерия Левена, в противном случае применялся U-критерий Манна-Уитни. При нормальном распределении количественных признаков данные представлялись в виде средняя величина ± стандартное отклонение (М ± SD). При непараметрическом распределении, результаты представлялись в виде медианы, значений 25 и 75-го процентилей (межквартильный размах) (med (Lq; Uq). При попарном сравнении частот генотипов и аллелей в исследуемых группах и контроле использовался точный двусторонний критерий Фишера. Силу ассоциаций оценивали в значениях показателя соотношения шансов (OR) по формуле OR= (a*d)/(b*c).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ параметров клинического статуса у больных с различными клиническими вариантами течения ГКМП

Изучаемая когорта была разделена на 5 групп в соответствии с классификацией на клинические варианты течения ГКМП: стабильный вариант (12 больных, 20%), “фибрилляция предсердий” (15 пациентов, 25%), прогрессирующий вариант (30 больных, 50%), ВСС (2 пациента, 3%) и “конечная стадия” заболевания (1 пациент, 2%). Больные с клиническими вариантами ВСС и “конечная стадия” заболевания были изъяты из статистического анализа групп в виду их малочисленности. Статистически значимых различий между анализируемыми группами по возрасту, полу и форме заболевания выявлено не было.

В группе больных со стабильным вариантом течения преобладали пациенты с более поздней манифестацией заболевания, в то время как наибольшая продолжительность заболевания была отмечена в группе пациентов с прогрессирующим вариантом течения. Полученные данные полностью согласуются с представлениями об естественном течении заболевания и результатами других исследователей [Ho C.Y., 2009].

При проведении стратификации риска ВСС было установлено, что в группе пациентов со стабильным вариантом течения преобладали больные с низким риском развития ВСС, в группе “фибрилляция предсердий” – пациенты со средним риском, а в группе прогрессирующего течения – больные с высоким риском (рисунок 1). Выявленная закономерность отражает проградиентое нарастание риска ВСС по мере увеличения тяжести течения ГКМП, что может свидетельствовать о наличии прямой взаимосвязи между выраженностью клинических проявлений заболевания и его прогнозом.

Рисунок 1 — Уровень риска ВСС у больных ГКМП с различными вариантами течения заболевания

Анализ основных синдромов ГКМП позволил установить, что в группе больных со стабильным вариантом течения наблюдалось более редкое развитие ХСН, как правило, I ФК по NYHA (таблица 1). В этой же группе не было выявлено ни одного пациента с фибрилляцией предсердий и/или тромбоэмболическими осложнениями, что указывает на благоприятное течение заболевания у этих пациентов. Больные с вариантом «фибрилляция предсердий» занимали лидирующие позиции по частоте развития ФП и тромбоэмболических осложнений, что свидетельствует о тесной взаимосвязи между пароксизмальными нарушениями ритма и риском ТЭ. Все пациенты с ХСН III-IV ФК по NYHA вошли в группу прогрессирующего варианта ГКМП (57%), что подчеркивает крайне тяжелое течение заболевание у данного контингента больных.

Анализ морфофункциональных параметров сердца у больных с различными вариантами течения заболевания

Корригированный интервал QT и размеры левого предсердия в группе больных со стабильным вариантом течения были короче по сравнению с пациентами других групп (рисунок 2). При проведении анализа медикаментозной терапии в группах было установлено, что статистические различия по длительности интервала QT были обусловлены разной частотой назначения антиаритмических препаратов III класса и, следовательно, не могут рассматриваться как патогенетические.

В группе больных с вариантом «фибрилляции предсердий» было отмечено удлинение продолжительности зубца Р и увеличение частоты развития пароксизмов неустойчивой наджелудочковой тахикардией (НЖТ) по сравнению с пациентами других групп (рисунок 3). Наличие различий только по электрокардиографическим показателям, характеризующих активность предсердий, свидетельствует о том, что развитие данного варианта течения определяется прежде всего электрической нестабильностью миокарда предсердий, а не его морфометрической перестройкой.

В группе больных с прогрессирующим вариантом течения преобладали пациенты с желудочковой экстрасистолией высоких градаций, нагрузочной депрессией сегмента ST, патологическими изменениями на ЭКГ, асимметричной массивной гипертрофией миокарда, выраженной диастолической дисфункцией и обструкцией ВТЛЖ (рисунок 4). Развитие выраженного гипертрофического ремоделирования миокарда, свойственного данной категории пациентов, по всей видимости, является морфофункциональным отражением неуклонно прогрессирующего течения заболевания.

Таким образом, при анализе полученных данных можно выявить следующие этапы морфофункциональной трансформации сердечно-сосудистой системы. Развитие гипертрофии миокарда, не значимой для возникновения дилатации левого предсердия, как правило, не сопровождается какими-либо клиническими проявлениями заболевания (стабильное течение). Генетически запрограмированный рост гипертрофии миокарда и диастолической дисфункции приводит к увеличению размеров левого предсердия. В случае развития на этом этапе электрической нестабильности предсердий (удлинение зубца Р, развитие пароксизмов неустойчивой НЖТ) возникают пароксизмы фибрилляции предсердий (вариант “фибрилляция предсердий”). В случае же дальнейшего нарастания гипертрофического ремоделирования миокарда, появления выраженной диастолической дисфункции и обструкции ВТЛЖ наблюдается неуклонное прогрессирование клинической симптоматики (прогрессирующее течение).

Анализ распределения полиморфных вариантов генов модификаторов у больных ГКМП и в контрольной группе.

Распределение генотипов в контрольной группе проверялось на его соответствие равновесию Харди-Вайнберга. Наблюдаемые частоты генотипов в контрольной группе полностью соответствовали ожидаемым, что свидетельствует о высоком качестве проведеных молекулярно-генетических методов исследования.

Распределение частот аллелей и генотипов полиморфизмов генов модификаторов в исследуемой и контрольной группах представлено на рисунке 5. В группе больных ГКМП выявлено увеличение частот *D аллеля, *D*D генотипа гена ACE (p=0,01 и р=0,03, соответственно) и *С*С генотипа гена AGTR1 (р=0,01), а также снижение частоты *А*С генотипа гена AGTR1 (р=0,02) относительно таковых в контрольной группе. Среди возможных причин выявленных ассоциаций обсуждается вероятность сцепления указанных полиморфных локусов с мутациями генов белков саркомера. Однако, при анализе расположения генов, мутации в которых приводят к развитию ГКМП, не было получено достоверных данных подтверждающих возможность такого сцепления. Следовательно, наиболее вероятной причиной является наличие функциональной связи между выявленными полиморфизмами генов-модификаторов и развитием заболевания у больного ГКМП.

Анализ полиморфизмов генов модификаторов у больных ГКМП с различными вариантами течения заболевания.

При изучении распределения аллелей/генотипов полиморфных участков генома было установлено, что у больных со стабильным вариантом течения наблюдалось увеличение частоты *А*G генотипа гена VII фактора свертывания крови (F7), а также cнижение частоты *С аллеля и *C*C генотипа гена альдостеронсинтазы (СYР11В2) по сравнению с пациентами других групп. Известно, что *C аллель гена СYР11В2 определяет увеличение синтеза SHAPE \* MERGEFORMAT альдостеронсинтазы в клетке [Blauwet L.A., 2009]. Следовательно, снижение частоты этого аллеля, по всей видимости, сопровождается снижением синтеза альдостерона, что определяет отсутствие у больных со стабильным вариантом ГКМП выраженного интерстициального фиброза миокарда и благоприятное течение заболевания. Интересно отметить, что отсутствие С* аллеля и *C*C генотипа гена СYP11B2 сопровождалось 4 и 9-кратным увеличением вероятности развития стабильного варианта течения, в то время как наличие *А*G генотипа гена F7 у больных ГКМП — его 6-кратным увеличением (OR 0.25, OR 0.11 и OR 6.0; p<0,01, p=0.02 и p<0.01, соответственно).

В группе пациентов с вариантом “фибрилляция предсердий” было выявлено увеличение частоты *C*C генотипа гена рецептора ангиотензина II первого типа (AGTR1) по сравнению с больными с прогрессирующим вариантом течения (OR 6, p=0.04). Установлено, что аллель данного полиморфизма определяет увеличение плотности рецептора ангиотензина II первого типа на поверхности клеточных мембран [Kaufman B.D., 2007]. По всей видимости, увеличение количества рецепторов к ангиотензину II сопряжено с усилением реакции клетки в ответ на его действие и, соответственно, с развитием электрической нестабильности, характерной для фибрилляции предсердий.

В группе больных с прогрессирующим вариантом течения было отмечено увеличение частоты *D аллеля гена АПФ (АСЕ) по сравнению с пациентами других групп. Известно, что *D аллель данного полиморфизма определяет увеличение синтеза АПФ [Saeed M., 2005]. По всей видимости, увеличение частоты этого аллеля сопровождается повышением синтеза ангиотензина II, что приводит к развитию выраженной гипертрофии миокарда, характерной для больных с прогрессирующим вариантом течения. Наличие *D аллеля гена АПФ (АСЕ) было сопряжено с 2.6 кратным увеличением вероятности развития прогрессирующего варианта течения (OR 2.6, p=0.04). Следует отметить, что у больных с проградиентным характером заболевания также чаще выявлялись неблагоприятные генотипы РААС, ассоциированные с развитием выраженной гипертрофии миокарда (*D*D ACE, *C*C AGTR1 и *C*C CYP11B2). Их наличие было сопряжено с 3.6 кратным увеличением риска развития прогрессирующего варианта течения (OR 3.6, p=0.03).

Анализ взаимосвязей между морфофункциональными параметрами сердца и полиморфизмами генов модификаторов у больных ГКМП

При изучении влияния полиморфизма генов-модификаторов на развитие морфофункциональных особенностей поражения сердечно-сосудистой системы было установлено, что в группе больных с *С*С генотипом гена альдостеронсинтазы (CYP11B2) преобладали пациенты с патологическим зубцом Q (39% против 11%, р=0.01). Профибротический функциональный эффект данного генотипа, по все видимости, объясняет выявленную закономерность. В группе больных с *А*С генотипом гена рецепторов ангиотензина II первого типа (AGTR1) преобладали пациенты с желудочковой экстрасистолией высоких градаций (69% против 34%, р=0.03). Интересно отметить, что наличие *D*D генотипа гена АПФ (ACE) было сопряжено с развитием более выраженной гипертрофии миокарда. Так, у пациентов с *D*D генотипом значения ТМЖП и ИММЛЖ были достоверно больше по сравнению с больными с другими генотипами данного полиморфизма (28 мм (23; 32,5) против 26 мм (23,5; 30), р=0,04 и 213 г/м2 (163; 244) против 196 г/м2 (153; 233), р=0,04 соотвественно). Аналогичная взаимосвязь была обнаружена у больных, имеющих неблагоприятные генотипы РААС (*D*D ACE, *C*C AGTR1 и *C*C CYP11B2).

Анализ клинических и генетических факторов риска тромбоэмболических осложнений у больных ГКМП

В ходе исследования было выявлено 10 больных (17%), перенесших тромбоэмболические осложнения. Статистически значимых различий между группами больных с ТЭ в анамнезе и без таковых по возрасту, полу, форме заболевания, факторам риска ВСС выявлено не было.

При изучении тромбоэмболий у больных ГКМП были выявлены следующие факторы риска развития этих осложнений: фибрилляция предсердий, наличие обструктивной формы ГКМП, а также аллельные варианты гена АПФ (I/D, ACE), II (20210 G/A, F2) и V (1691G/A, F5) факторов свертывания крови. Анализ силы ассоциации показал, что лидирующим фактором риска развития тромбоэмболических осложнений было сочетанное носительство *A*G генотипа гена II (F2) и *A*G генотипа гена V (F5) факторов свертывания крови (рисунок 6). Таким образом, в изучаемой группе основными факторами, определяющими развитие ТЭ, были генетические.

Следует отметить, что при анализе морфофункциональных параметров сердца у больных ГКМП с тромбоэмболическими осложнениями в анамнезе наблюдалось увеличение показателей ТМЖП (32 мм (28; 35) против 28 мм (21; 38), р=0,04) и ИММЛЖ (213 г/м2 (183; 234) против 185 г/м2 (164; 244), р=0,04), что может свидетельствовать о влиянии характера морфофункциональной трансформации сердечно-сосудистой системы на тромбообразование.

ВЫВОДЫ

Отмечено проградиентное нарастание риска внезапной сердечной смерти по мере увеличения тяжести течения ГКМП. Показано, что каждый вариант течения имеет характерную структуру клинических признаков — возраст манифестации заболевания и его длительность, частоту развития ХСН, фибрилляции предсердий и тромбоэмболических осложнений.

Отличительной особенностью стабильного варианта течения является отсуствие у большинства больных дилатации левого предсердия. При расширении левого предсердия возрастает вероятность развития: варианта “фибрилляция предсердий” (при появлении признаков электрической нестабильности предсердий) или прогрессирующего варианта (при наличии выраженной асимметричной гипертрофии миокарда, диастолической дисфункции и/или обструктивной формы заболевания).

Установлено, что с риском развития ГКМП ассоциированы полиморфизмы: I/D гена ангиотензин-превращающего фермента и 1166A/C гена рецептора ангиотензина II первого типа.

Структура наследственной предрасположенности к развитию стабильного варианта течения у больных ГКМП включает аллельные варианты полиморфизмов -344Т/С гена альдостеронсинтазы и 10976 G/A гена VII фактора свертывания крови, варианта “фибрилляция предсердий” — 1166 А/С гена рецептора ангиотензина II первого типа, а прогрессирующего варианта течения — I/D гена ангиотензин-превращающего фермента.

Установлено влияние полиморфизмов -344Т/С гена альдостеронсинтазы, 1166 А/С гена рецептора ангиотензина II первого типа и I/D гена ангиотензин-превращающего фермента на формирование ряда морфофункциональных особенностей поражения сердечно-сосудистой системы у больных ГКМП.

У больных ГКМП выделены следующие факторы риска развития тромбоэмболических осложнений: фибрилляция предсердий, обструктивная форма заболевания, а также аллельные варианты полиморфизмов I/D гена ангиотензин-превращающего фермента, 20210 G/A гена II и 1691 G/A гена V факторов свертывания крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При обследовании больных ГКМП необходимо выделять клинический вариант течения заболевания. Подобный подход дает возможность оценить уровень риска ВСС, вероятность развития ХСН и нарушений ритма, а также спектр морфофункциональных особенностей поражения сердечно-сосудистой системы. Данная информация может помочь современному клиницисту правильно расставить приоритеты в лечении и, соответственно, оптимизировать протокол ведения больных ГКМП.

Членам семьи больного ГКМП, у которых при обследовании не было выявлено каких-либо проявлений заболевания, может быть рекомендовано определение полиморфизмов, ассоциированных с развитием ГКМП (I/D гена ангиотензин-превращающего фермента и 1166A/C гена рецептора ангиотензина II первого типа). Несмотря на то, что использование данного подхода дает возможность прогнозировать развитие заболевания только у родственников, имеющих мутации в генах белков саркомера, оно является экономически выгодным по сравнению с проведением молекулярно-генетических методов исследования, направленных на поиск мутаций ГКМП.

Для больных с только что выявленной ГКМП, а также в сомнительных ситуациях, для прогнозирования варианта течения может быть рекомендовано определение следующих полиморфизмов генов-модификаторов: I/D гена ангиотензин-превращающего фермента, 1166 А/С гена рецептора ангиотензина II первого типа, 10976 G/A гена VII фактора свертывания крови и -344 Т/C гена альдостеронсинтазы.

При ведении больных ГКМП с фибрилляцией предсердий и/или обструктивной формой заболевания необходимо учитывать высокий риск развития тромбоэмболических осложнений. Для уточнения риска развития этих осложнений могут быть рекомендовано определение следующих полиморфизмов генов-модификаторов: I/D гена ангиотензин-превращающего фермента, 20210 G/A гена II и 1691G/A гена V факторов свертывания крови.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

Беленков Ю.Н., Привалова Е.В, Каплунова В.Ю, Фомин А.А., Стамбольский Д.В. Гипертрофическая кардиомиопатия — исторические и современные взгляды на диагностику заболевания //Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. — 2008. — №4. — С. 4-10.

Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Каплунова В.Ю., Фомин А.А. Гипертрофическая кардиомиопатия, особенности течения при длительном наблюдении // Терапевтический архив. — 2008. — №8. — С. 18-25.

Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Каплунова В.Ю., Стамбольский Д.В., Фомин А.А. // Анализ морфофункциональных параметров сердца и полиморфизмов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардиомиопатии // Кардиология. — 2010. — № 6. — том 50. — С. 27-35.

Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Каплунова В.Ю., Фомин А.А. Роль диастолической дисфункции в формировании клинической картины при ГКМП // Сборник материалов III Национального конгресса терапевтов. — М., 2008. — С. 23.

Фомин А.А. Генетические факторы, ассоциированные с развитием тромбоэмболических осложнений, у больных гипертрофической кардиомиопатией // Тезисы итоговой научной студенческой конференции с международным участием «Татьянин день». — М., 2009. – С. 145-146.

Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Каплунова В.Ю., Стамбольский Д.В., Козлов В.В., Бокерия Л.А., Фомин А.А. Гипертрофическая кардиомиопатия / 2011. — М. — Геотар – Медиа. — 389 С.

Privalova E.V., Belenkov Y.N., Kaplunova V.Y., Stambolsky D.V., Fomin A.A. The genetic polymorphisms of the rennin- angiotensin- aldosterone system in patients with hypertrophic cardiomyopathy // European Heart Failure Congress. — 2010, abstracts, P. 285.

Kaplunova V.Y., Belenkov Y.N., Privalova E.V., Fomin A.A., Suvorov A.Y. Characteristics of formation of disease pattern and course of hypertrophic cardiomyopathy according to the results of a prolonged study // European Society of Cardiology Congress. — 2010, abstracts, — Р. 2065.

Kaplunova V.Y., Belenkov Y.N., Privalova E.V., Fomin A.A., Suvorov A.Y. Clinical and genetic comparisons in hypertrophic cardiomyopathy // European Society of Cardiology Congress. — 2010, abstracts, — Р. 428.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ACE

ангиотензин-превращающий фермент

AGTR1

рецептор первого типа к ангиотензину II

CYP11B2

альдостеронсинтаза

F2

II фактор свертывания крови

F5

V фактор свертывания крови

F7

VII фактор свертывания крови

IVRT

время изоволюмического расслабления миокарда ЛЖ

OR

отношение шансов

АПФ

ангиотензин-превращающий фермент

ВСС

внезапная сердечная смерть

ВТЛЖ

выносной тракт левого желудочка

ГКМП

гипертрофическая кардиомиопатия

ЖТ

желудочковая тахикардия

ЖЭ

желудочковая экстрасистолия

ИММЛЖ

индекс массы миокарда левого желудочка

КА

коэффициент асимметрии

КДР

конечный диастолический размер

КСР

конечный систолический размер

ЛЖ

левый желудочек

ЛП

левое предсердие

ММЛЖ

масса миокарда левого желудочка

НЖТ

наджелудочковая тахикардия

ОНМК

острое нарушение мозгового кровообращения

ПЦР

полимеразная цепная реакция

ПДРФ

полиморфизм длин рестрикционных фрагментов

РААС

ренин-ангиотензин-альдостероновая система

ТЗС

толщина задней стенки левого желудочка

ТИА

транзиторная ишемическая атака

ТМЖП

толщина межжелудочковой перегородки

ТЭ



Страницы: 1 | 2 | Весь текст