Феохромоцитомапараганглиома клинико-генетические аспекты диагн

На правах рукописи

Юкина Марина Юрьевна

Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения.

14.01.02-эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва-2011

Работа выполнена в ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России (директор- академик РАН и РАМН И.И. Дедов)

Научный руководитель: Трошина Екатерина Анатольевна

доктор медицинских наук, профессор Научный консультант: Бельцевич Дмитрий Германович

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты: Рожинская Людмила Яковлевна

доктор медицинских наук, профессор

Бондаренко Владимир Олегович доктор медицинских наук, профессор

Ведущее учреждение: Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова

Защита состоится «___»_____________2011г. В 14 часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.126.01 при ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России по адресу: 117036, г.Москва, ул. Дм.Ульянова, д.11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «___»_____________2011г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Е.А.Трошина

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Известно, что феохромоцитома является относительно редкой опухолью и отсутствие правильного лечения может привести к летальным последствиям. Показатели распространенности феохромоцитомы неоднозначны. Приводятся данные о ежегодной заболеваемости 3-8 человек на миллион населения и распространенности приблизительно 1:4500 — 1:1700 [Pacak K et al., 2007]. Однако, истинная распространенность феохромоцитомы неизвестна, так как данные, полученные в исследованиях, зависят от критериев подбора пациентов и могут значительно различаться. Так, в выборке пациентов с артериальной гипертензией не учитываются пациенты без повышения АД, а при аутопсиях не учитываются пациенты, ранее прооперированные по поводу феохромоцитомы.

В 85% наблюдений феохромоцитома манифестирует в возрасте до 40 лет, поражая наиболее трудоспособную часть населения. У 30% больных заболевание впервые выявляется в возрасте до 20 лет [Klingler et al., 2001].

При наследственных формах заболевания, имеющих наибольший потенциал злокачественности и склонность к рецидивированию, общее состояние пациентов и прогноз заболевания отягощается наличием сопутствующих опухолевых заболеваний. Своевременное выявление сопутствующих опухолевых и гормональных проявлений является важным фактором в ведении пациентов с генетически-детерминированными феохромоцитомами, так как это определяет прогноз заболевания, дальнейшую тактику лечения и наблюдения за пациентом.

К настоящему моменту идентифицированы мутации шести генов, которые обуславливают наследственные катехоламинпродуцирующие феохромоцитомы: RET-протоонкоген, VHL-ген, NF1-ген, SDHD-, SDHC— и SDHB-гены. Рутинно проводимое генетическое исследование четырех из вышеуказанных генов (RET, VHL, SDHB и SDHD) ярко продемонстрировало, что наследственная причина хромаффинных опухолей выявляется отнюдь не у 10 % пациентов, как представлялось ранее, а у значительно большего числа больных (30 -42%) [Amar L et al., 2005, Jimenez C et al., 2006, Benn DE et al., 2005]. В связи с изменением эпидемиологических представлений об удельном весе генетически-детерминированных феохромоцитом актуально изучение фенотипических и лабораторных особенностей различных семейных форм заболевания: время манифестации заболевания, частота мультицентрического, вненадпочечникового, метастатического поражения, преобладающий характер опухолевой секреции.

При наследственном синдроме каждая нейроэндокринная клетка опухоли обладает высоким потенциалом пролиферации. В настоящее время, нет единого мнения относительно возможности выполнения органосохраняющих операций с оставлением коры надпочечника у пациентов с наследственным вариантом опухоли, так как такой объем операции сопряжен со значительным возрастанием риска местного рецидива опухоли, с последующим высоким риском интра- и послеоперационных осложнений с одной стороны и пожизненному приему кортикостероидов с ухудшением качества жизни с другой стороны [Yip L et al., 2004].

В настоящее время в качестве критерия злокачественного поражения принято считать наличие опухолевого поражения костей и паренхиматозных органов. Диапазон выявления метастатического поражения при феохромоцитоме колеблется в больших пределах — от 3 % до 36%. Также, нет четкого понимания относительно злокачественного потенциала при синдроме МЭН 2 типа — от 0 % до 10%. [John H et al., 1999]. Актуальным является определение метастатического потенциала различных вариантов генотипических поражений. Прогнозирование злокачественного потенциала, поможет определить характер наблюдения за такими пациентами.

Для определения распространенности поражения (первично-множественного или метастатического процесса, рецидива) используются дорогостоящие визуализирующие методы исследования, с различной лучевой нагрузкой: компьютерная, магнитно-ядерная и позиционно-эмиссионная томографии, сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином и другие. Однако, остаются неясными показания к применению накопительных методов топической диагностики при различных генетических вариантах феохромоцитомы.

Таким образом, многосторонний анализ генетически-детерминированных феохромоцитом необходим для разработки оптимальной тактики ведения этих пациентов.

Цель работы: улучшение результатов диагностики и лечения пациентов с генетически-детерминированной феохромоцитомой.

Задачи исследования:

Определить клинические особенности генетически-детерминированных феохромоцитом:

клинические проявления

возраст постановки диагноза

семейный анамнез

наличие синдромальных заболеваний

Определить лабораторные особенности генетически-детерминированных феохромоцитом на основании изучения экскреции фракционированных метанефринов:

тип преобладающей секреции

корреляция между размером опухоли и уровнем секреции

Определить топографические особенности генетически-детерминированных феохромоцитом:

вероятность двустороннего поражения

частота вненадпочечниковой локализации

наличие метастазов

Определить оптимальный объем оперативного вмешательства при генетически-детерминированных феохромоцитом

оценить наличие мультицентрического поражения

определить частоту местного рецидива опухоли после органосохраняющих операций

Научная новизна: В настоящей работе впервые в Российской Федерации изучена взаимосвязь между характером анамнестических (клинических) данных пациента, генетических нарушений и клинической агрессивностью феохромоцитомы. В результате проведенного исследования получены достоверные данные об отсутствии у пациентов с синдромом МЭН 2 типа злокачественной феохромоцитомы и вненадпочечниковой локализации опухоли. Выявлена взаимосвязь генетической принадлежности к синдрому МЭН 2 типа и преимущественного адреналинового типа секреции. Определено, что для синдрома МЭН 2 типа характерно двухстороннее мультицентрическое поражение надпочечников. Показано, что риск рецидива после органосохраняющей операции крайне высок у пациентов с генетически-детерминированными феохромоцитомами.

Практическая значимость:На основании полученных в работе данных определен и внедрен диагностический алгоритм ведения больных с феохромоцитомой, в котором уточнены:

необходимый спектр генетического исследования в зависимости от клинического и лабораторного типа поражения,

показания к накопительным топическим методам выявления феохромоцитомы

возможность применения органосохраняющих операций при двустороннем надпочечниковом поражении

ранжированность наблюдения при известном генетическом поражении

Апробация работы и публикации: Основные положения диссертации представлены в виде устного доклада на Всероссийском конгрессе «Высокие технологии в эндокринологии» (Москва, ноябрь 2009 г). Диссертация апробирована на межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ 14 марта 2011г. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц и 20 рисунков, состоит из введения, четырех основных глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 326 источников.

Материалы и методы исследования

В ФГУ Эндокринологический научный центр проведено ретроспективное описательно-аналитическое сравнительное исследование 167 пациентов с феохромоцитомой. Пациенты обследованы и оперированы с 1979 по 2010гг. У всех пациентов диагноз феохромоцитомы подтвержден результатами гистологического исследования. Пациенты были разделены на две группы: спорадическая (n=40) и генетически-детерминированная феохромоцитома (n=127).

Критериями включения являлись:

1) Группа генетически-детерминированной феохромоцитомы

Двусторонняя феохромоцитома или односторонняя феохромоцитома с совокупностью других заболеваний, подтверждающих наследственный генез феохромоцитомы или/и с наличием в семейном анамнезе родственников с феохромоцитомой или/и с генетическим подтверждением наследственной феохромоцитомы (синдром МЭН 2 типа, болезнь фон Гиппеля-Линдау).

2) Группа спорадической феохромоцитомы (3 группа)

Пациенты с односторонней феохромоцитомой, без отягощенного семейного анамнеза и заболеваний ассоциированных с феохромоцитомой в рамках генетических синдромов.

Критерием исключения являлось:

1) Группа генетически-детерминированной феохромоцитомы

Наличие односторонней феохромоцитомы без совокупности синдромов, подтверждающих наследственный генез феохромоцитомы (синдром МЭН 2 типа- медуллярный рак щитовидной железы, болезнь фон Гиппеля-Линдау- гемангиоматоз сетчатки и ЦНС) и/или без генетического подтверждения наследственной феохромоцитомы (синдром МЭН 2 типа, болезнь фон Гиппеля-Линдау) или двусторонняя феохромоцитома диагностированная после выявления параганглиомы (SDH- синдром).

2) Группа спорадической феохромоцитомы (3 группа)

Двусторонняя и вненадпочечниковая феохромоцитома, односторонняя феохромоцитома с совокупностью других заболеваний, подтверждающих наследственный генез феохромоцитомы или с наличием в семейном анамнезе родственников с феохромоцитомой или с генетическим подтверждением наследственной феохромоцитомы.

Далее группа с генетически-детерминированной феохромоцитомой также была разделена на две группы относительно генетической принадлежности к синдрому МЭН 2 типа и болезни фон Гиппеля-Линдау:

1 группа (синдром МЭН 2 типа)- 66 пациентов, у которых генетически и/или клинически (сочетание феохромоцитомы и медуллярного рака) подтвержден синдром МЭН 2 типа. В отсутствии генетического исследования, необходимо наличие как минимум 2-х классических компонентов синдрома для постановки диагноза.

2 группа — 61 пациент, у которых генетически и/или клинически (сочетание феохромоцитомы и гемангиоматоза сетчатки, ЦНС) подтверждена болезни фон Гиппеля-Линдау. В отсутствии генетического исследования, необходимо наличие как минимум 2-х классических компонентов синдрома для постановки диагноза (Рис.1).

EMBED PowerPoint.Slide.12

Рисунок 1. Дизайн исследования.

Проводился анализ следующих показателей у пациентов с генетически- детерминированной феохромоцитомой:

-возраст начала и характер клинических проявлений феохромоцитомы,

-заключение гистологического исследования послеоперационного материала,

-наличие метастазов феохромоцитомы,

-локализация феохромоцитомы,

-данные молекулярно-генетического исследования,

-возраст при первичном хирургическом лечении,

-возраст при хирургическом лечении феохромоцитомы в

контралатеральном надпочечнике,

-возраст при повторном хирургическом вмешательстве при местном

рецидиве феохромоцитомы надпочечника,

-особенности секреции по данным фракционированных

метанефринов,

-размер удаленной опухоли,

-мультифокальность опухоли,

-наличие заболеваний, сопутствующих феохромоцитоме в рамках семейных синдромов

Гистологическое исследование феохромоцитомы проводилось в отделении патоморфологии ФГУ ЭНЦ (руководитель- профессор Абросимов А.Ю.). Использовалась окраска препаратов гематоксилином и эозином по принятой методике («Микроскопическая техника» под ред. Д.С.Саркисова, Ю.Л.Перова, М., Медицина,1996). Для верификации корковых структур использовали окраску суданом-III или суданом черным. Диагноз формулировался в соответствии международной гистологической классификацией опухолей ВОЗ в редакции 1983 года. Наличие метастазов феохромоцитомы оценивалось согласно рекомендациям ВОЗ от 2004г: отсутствие отдаленных метастазов в паренхиматозных органах и костной ткани. Для определения размера опухоли использовался указанный в гистологическом заключении диаметр феохромоцитомы. При наличии мультифокального поражения размер опухолевой ткани являлась сумма диаметров всех образований.

Молекулярно-генетическое исследование проводилось в различных генетических лабораториях, в том числе в Лаборатории отделения наследственных эндокринопатий ФГУ ЭНЦ (руководитель- д.м.н. Тюльпаков А.Н.). Кровь пациентов собиралась в пробирки с EDTA. ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови с помощью мини-комплекта QIAMP DNA (QIAGEN, Hilden, Германия). RET— и VHL-гены были проанализированы, используя ПЦР — метод.

Экскреция метанефрина и норметанефрина в суточной моче определялась в лаборатории гормонального анализа ФГУ ЭНЦ (руководитель- профессор Н.П.Гончаров) методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческих наборов фирмы IBL (Германия) для метанефрина и норметанефрина. Суточная моча собиралась с консервантом (высоконормальная соляная кислота) в холодовом режиме (хранение и транспортировка при температуре до 10 градусов Цельсия). За нормальные показатели суточной экскреции метилированных производных катехоламинов были приняты значения для метанефрина 20-312 мкг/сутки и 30-440 мкг/сутки для норметанефрина, выработанные на случайной выборке лиц общей популяции.

Объем проведенных лабораторно-инструментальных методов исследований. Уровень суточной экскреции метанефрина и норметанефрина в моче на различных этапах обследования и лечения был исследован у 58 пациентов. Патоморфологический анализ проведен 167 пациентам. Генетическое исследование проведено 69 пациентам.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью стандартных методов статистического анализа с использованием программного обеспечения для персонального компьютера: Statistica 6.0. Для предоставления полученных данных использовались методы описательной статистики. Результаты представлены как медиана и границы интерквартильного отрезка (IQR), при необходимости указан минимум-максимум и ± SD. Количественные данные в группах проверялись на нормальность распределения с помощью теста Шапиро-Уилка, затем проверялась гипотеза о равенстве дисперсий с помощью теста Левена. Поскольку во всех случаях распределение отличалось от нормального, использовались непараметрические методы анализа данных. Для проверки статистических гипотез при анализе количественных признаков несвязанных групп использовался критерий Манна-Уитни, а качественных χ2 с поправкой Йетса. Выявление меры линейной связи между параметрами проводилось с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия принимались как статистически значимые при р<0,05.

Результаты и их обсуждение

Общая характеристика групп

Распределение пациентов по полу в группах

Результаты работы основаны на данных анамнеза и обследования 167 пациентов с феохромоцитомой: 38 % мужчин и 62% женщин (n=64 и n=103 соответственно; р<0,00001). В группе пациентов с синдромом МЭН 2 типа (n=66): 36% мужчин и 64% женщины (n=24 и n=42 соответственно; р=0,0017). В группе пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау (n=61): 53% мужчин и 47% женщин (n=32 и n=29 соответственно; р>0,05). В группе пациентов со спорадической феохромоцитомой (n=40): 20% мужчин и 80% женщин (n=8 и n=32 соответственно; р<0,00001).Таким образом, полученные данные сопоставимы с данными других исследований — феохромоцитома встречается почти в равной степени — как у мужчин, так и у женщин, с небольшим преимуществом для женщин.

Молекулярно-генетическое исследование

При проведении молекулярно-генетического исследования у большинства пациентов с МЭН 2 типа выявлена мутация в 634 кодоне 11 экзона (n=36) и в 918 кодоне 16 экзона (n=12), отличающихся наиболее агрессивным течением медуллярного рака щитовидной железы:67% и 22% соответственно. Также в исследовании были пациенты с мутацией в 611(n=1), 791(n=2) кодонах и с делецией в 632-636 кодонах(n=2).

Таким образом, с целью снижения финансовых затрат на молекулярно-генетическое исследование, определение мутации RET должно проводиться в несколько этапов: с учетом анализа синдромальной патологии первично необходимо исследование наиболее часто встречаемых мутаций: в 634 и 918 кодонах.

В группе пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау молекулярно-генетическое исследование проведено 15 пациентам: 2 пациента имели мутацию в 157 кодоне, 2 пациента в 161 кодоне, 2 пациента в 163 кодоне, 1 пациент в 167 кодоне,1 пациент в 213 кодоне. Таким образом, в отличие от пациентов с МЭН 2 типа, преимущества для определенного вида мутации во 2 группе не отмечено.

Компоненты синдрома МЭН 2 типа

Медуллярный рак щитовидной железы. У всех пациентов 1 группы в нашем исследовании в анамнезе фигурировал медуллярный рак щитовидной железы. Самая ранняя клиническая манифестация медуллярного рака (узловой зоб) выявлена в 12 лет при мутации в 918 и 634 кодонах, в 17 лет при делеции в 632-636 кодонах, в 44 года при мутации в 791 кодоне и в 54 года при мутации в 611 кодоне.

Медиана возраста проведения тиреоидэктомии- 24 года (n=66; min/max 4-65 лет; SD ± 15,99 лет). Превентивная тиреоидэктомия проведена 1 пациенту в 4 года (мутация в 634 кодоне), по результату гистологического заключения — данных за наличие медуллярного рака не выявлено; на момент исследования уровень кальцитонина в пределах нормальных значений.

Таким образом, в нашем исследовании отмечена поздняя диагностика медуллярного рака и отсутствие распространенной практики «профилактической тиреоидэктомии» в России.

Гиперпаратиреоз. В проведенном исследовании первичный гиперпаратиреоз диагностирован у 4 пациентов, медиана возраста выявления- 30 лет (min/max 22-37 лет; SD ± 6,95 лет). Учитывая мягкое течение заболевания, оперативное лечение предпринято не было. Все пациенты имели мутацию в 634 кодоне.

Кожный амилоидоз. В нашем исследовании выявлен один пациент с мутацией в 634 кодоне. При проведении гистологического исследования диагностирован кожный амилоидоз (лихеноид), назначено симптоматическое лечение.

Компоненты болезни фон Гиппеля-Линдау

У пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау помимо феохромоцитомы выявлялся эритроцитоз (n=26), ангиоматоз сетчатки (n=25), гемангиобластомы центральной нервной системы (n=23), поликистоз (n=10) и рак почки (n=3), образования поджелудочной железы (n=12) и у 1 пациентки зафиксирован синдром Бругада.

Для сравнительной оценки были проанализированы сопутствующие заболевания и уровень эритроцитов в других группах. В группе с синдромом МЭН 2 типа эритроцитоз выявлен у 2 пациентов (р<0,00001), поликистоз почки у 1 пациента (p=0,003). У пациентов со спорадической феохромоцитомой эритроцитоз выявлен у 3 пациентов (р=0,001), поликистоз почки у 1 пациента (р=0,03). Других компонентов ассоциированных с болезнью фон Гиппеля-Линдау в 1 и 3 группе выявлено не было. Таким образом, у пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау статистически значимо чаще встречаются вышеперечисленные заболевания, чем в 1 и в 3 группах.

Клинические особенности феохромоцитомы

Первичная диагностика феохромоцитомы

При анализе причин первичной диагностики феохромоцитомы в 1 группе выявлено, что 50% (n= 33) феохромоцитом заподозрено на основании клинической симптоматики, 30% (n= 20) после выявления медуллярного рака щитовидной железы, у 11% (n= 7) исходно выявлена инциденталома надпочечника и 9% (n= 6) феохромоцитом диагностировано на основании известного семейного анамнеза, который при тщательном опросе пациентов прослеживался у 44% (n=29).

У пациентов из 2 группы 80% (n=49) феохромоцитом заподозрено на основании клинической симптоматики, у 15% (n=9) пациентов первично выявлена инциденталома надпочечника и 5% (n=3) феохромоцитом диагностировано на основании известного семейного анамнеза, который при тщательном опросе пациентов прослеживался у 29% (n=18).

Таким образом, диагностика феохромоцитомы (и у пациентов с синдромом МЭН 2 типа и с болезнью фон Гиппеля-Линдау) в большинстве случаев инициируется на основании жалоб пациентов. У больных с МЭН 2 типа, также более ранней диагностике феохромоцитомы способствует первичное выявление медуллярного рака щитовидной железы (несмотря на то, что последний зачастую диагностируется в стадии клинических проявлений на фоне феохромоцитомы). Из этого следует, что, у пациентов с генетически-детерминированными синдромами феохромоцитома выявляется при плановом обследовании на основании известного отягощенного семейного анамнеза в 7% (n=9), когда при тщательном опросе пациентов о заболеваниях их родственниках в 37 % (n=47) возможно заподозрить феохромоцитому. Представленные данные, по нашему мнению, подтверждают значимость информирования членов семьи первой степени родства пациентов с генетически-детерминированной феохромоцитомой о необходимости обследования.

В 3 группе у 65% пациентов феохромоцитома заподозрена на основании клинической симптоматики, у 35% пациентов основанием для обследования на предмет выявления феохромоцитом послужило выявление инциденталомы надпочечника, что в целом подтверждает высокую частоту выявляемости инциденталомы в настоящее время.

Возраст диагностики феохромоцитомы

У всех пациентов возраст первичного оперативного лечения феохромоцитомы соответствовал возрасту установления диагноза феохромоцитомы.

У пациентов с синдромом МЭН 2 типа 25 лет — медиана возраста, при котором было выполнено первичное хирургическое вмешательство по поводу феохромоцитомы (n=66; min/max 18-57 года; [21;40]; SD ± 11,6 лет). Самое раннее оперативное вмешательство по поводу феохромоцитомы у пациентов в группе с МЭН 2 типа выполнено в возрасте 18 лет.

У пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау 18 лет — медиана возраста, при котором было выполнено первичное хирургическое вмешательство по поводу феохромоцитомы (n=61; min/max 7-57 года; [13;29]; SD ± 11,63 лет). Самое раннее оперативное вмешательство по поводу феохромоцитомы у пациентов в группе с болезнью фон Гиппеля-Линдау выполнено в возрасте 7 лет.

У пациентов со спорадической феохромоцитомой 47 лет — медиана возраста, при котором было выполнено первичное хирургическое вмешательство по поводу феохромоцитомы (n=40; min/max 30-68 лет; [39,5;53]; SD ± 9,64 лет). Самое раннее оперативное вмешательство по поводу феохромоцитомы у пациентов в группе со спорадической феохромоцитомой выполнено в возрасте 30 лет (Рис. 2).

Рисунок 2. Возраст диагностики феохромоцитомы.

Известно, что в популяции пациентов без генетического исследования средний возраст манифестации феохромоцитомы 40-50 лет. По данным нашей работы генетически-детерминированные феохромоцитомы чаще встречаются в более молодом возрасте, а спорадические феохромоцитомы чаще встречаются в возрасте старше 39 лет. По этой причине мы считаем возраст моложе 40 лет показанием для исключения генетической причины феохромоцитомы.

Определено, что у пациентов с МЭН 2 типа феохромоцитома выявляется статистически значимо раньше, чем у пациентов со спорадической феохромоцитомой (р>0,0000001). Также определено, что у пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау феохромоцитома выявляется статистически значимо раньше (49% — в детском возрасте), чем у пациентов с МЭН 2 типа (р=0,000004) и по сравнению с пациентами со спорадической феохромоцитомой (р>0,0000001). Высокая частота выявления генетической причины болезни у детей (по данным литературы она достигает 40%) подчеркивает потенциальную важность генетического исследования в педиатрической практике при этом типе опухолей.

Таким образом, по нашему мнению, у носителей RET-мутации ежегодный скрининг феохромоцитомы должен проводиться с 18-ти летнего возраста, а у пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау с 7-ми летнего возраста.

Характер клинических проявлений феохромоцитомы

В клинической картине заболевания у пациентов с синдромом МЭН 2 типа преобладает наличие артериальной гипертензии (АГ) с кризовым течением (либо впервые диагностированная, либо ухудшение тяжести уже имеющейся гипертонии) — 73% (n=48). У 27% (n=18) пациентов артериальное давление оставалось в пределах нормальных значений. У пациентов с артериальной гипертензией определено среднее максимальное АД (артериальное давление): среднее максимальное систолическое АД 200 [180;250] мм.рт.ст. и среднее максимальное диастолическое АД 120[100;130] мм.рт.ст.

Жалобы на учащенное сердцебиение были у 42% (n=28) пациентов, повышенное потоотделение у 42% (n=28) пациентов, на головную боль у 36% (n=24) пациентов, на дрожь в теле у 36% (n=24) пациентов, эпизоды гипотонии у 24% (n=16), боли в сердце у 20% (n=13), тошнота или/и рвота у 16% (n=11), гиперемия кожных покровов у 16% (n=11) пациентов. Нарушение углеводного обмена (сахарный диабет или нарушение гликемии натощак) зафиксировано у 8 пациентов. Чувство страха или паническое расстройство не отмечал ни один пациент, несмотря на частое соотношение данного признака с феохромоцитомой. У 4 пациентов не было никакой клинической симптоматики на фоне феохромоцитомы. При анализе последних пациентов, определено, что диагностическое обследование на предмет наличия феохромоцитомы у 2 пациентов было проведено «прицельно» после выявления медуллярного рака щитовидной железы, у других двух пациентов- при известном семейном анамнезе.

Во 2 группе в клинической картине заболевания, также преобладает наличие артериальной гипертензии – 96% (n=59). Только у двух пациентов артериальное давление оставалось в пределах нормальных значений. Максимальное АД у пациентов с АГ составило: систолическое 220[160;240]мм.рт.ст , диастолическое 110[100;130] мм.рт.ст.

Во 2 группе жалобы на головную боль были у 64 % (n=48) пациентов, учащенное сердцебиение у 48% (n=29) пациентов, повышенное потоотделение у 36% (n=22) пациентов, тошнота или/и рвота у 16% (n=10). Нарушение углеводного обмена (сахарный диабет или нарушение гликемии натощак) зафиксировано у 6 пациентов, дрожь в теле у 8, боли в сердце у 8, гиперемия кожных покровов наблюдалась у 2 пациентов, 4 пациента жаловались на чувство страха или панические состояния. У всех пациентов этой группы была та или иная клиническая симптоматика на фоне феохромоцитомы.

В 3 группе в клинической картине заболевания, также преобладает наличие артериальной гипертензии – 86% (n=34). Только у одного пациента артериальное давление оставалось в пределах нормальных значений. Максимальное АД у пациентов с АГ составило: систолическое 200 [170;220] мм.рт.ст, диастолическое 110[100;130] мм.рт.ст.

В 3 группе жалобы на головную боль были у 47 % (n=26) пациентов, учащенное сердцебиение у 46% (n=19) пациентов, повышенное потоотделение у 38% (n=14) пациентов и дрожь в теле у 31% (n=12) пациентов. Боли в сердце беспокоили 7 пациентов, тошнота или/и рвота 3 пациентов, нарушение углеводного обмена (сахарный диабет или нарушение гликемии натощак) зафиксировано у 3 пациентов, гиперемия кожных покровов наблюдалась у 2 пациентов, эпизоды гипотонии у 1 пациента и 1 пациент жаловался на чувство страха или панические состояния. У всех пациентов в этой группе была та или иная клиническая симптоматика на фоне феохромоцитомы.

Статистически значимые различия были получены относительно частоты встречаемости артериальной гипертензии в группе (между 2 и 3 группой, между 2 и 1 группой): артериальная гипертензия чаще встречалась у пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау; головной боли (между 1 и 2 группой, между 1 и 3 группой): головная боль чаще встречалась у пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау и у пациентов со спорадической феохромоцитомой; эпизодов гипотонии (между 1 и 2 группой, между 1 и 3 группой): эпизоды гипотонии чаще встречалась у пациентов с синдромом МЭН 2 типа; панических расстройств (между 1 и 2 группой), которые встречались чаще у пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау; бессимптомного течения заболевания (между 1 и 2 группой): отсутствие клинической симптоматики наблюдалось чаще у пациентов с синдромом МЭН 2 типа (Рис.3).

Рисунок 3. Клинические проявления феохромоцитомы.

Клинические симптомы феохромоцитомы обусловлены секреторными особенностями опухоли. В связи с чем, были изучены показатели экскреции метилированных катехоламинов в группах.

Также, при анализе пациентов с синдромом МЭН 2 типа, без клинических проявлений феохромоцитомы было отмечено, что размер опухоли у данных пациентов не превышал 2 см. Для подтверждения гипотезы, о том, что небольшие по размеру опухоли имеют низкую секреторную активность нами проведен корреляционный анализ размера опухоли и показателей метилированных катехоламинов.

Лабораторная диагностика феохромоцитомы

Тип опухолевой секреции

При анализе показателей экскреции метилированных катехоламинов в группах отмечено, что для пациентов из 1 группы характерен преимущественный адреналиновый тип секреции (метанефриновый тип экскреции), это означает, что в большинстве случаев уровень метанефрина превышает уровень норметанефрина (82/18%; р<0,00001). Также, у пациентов из этой группы выявлено, что уровень метанефрина, в среднем, превышает верхнюю границу нормы (средняя по группе амплитуда/кратность превышения верхней границы нормы) в 6,6 раза (2285 мкг/сутки), а уровень норметанефрина в 3,7 раза (1628 мкг/сутки).

Для пациентов из 2 группы характерен преимущественный норадреналиновый тип секреции (норметанефриновый тип экскреции), во всех случаях (100%) уровень норметанефрина превышает уровень метанефрина. Также, у пациентов из этой группы выявлено, что уровень метанефрина, в среднем, превышает верхнюю границу нормы в 1,04 раза (358 мкг/сутки), а норметанефрин в 14,5 раза (6389 мкг/сутки).

Для пациентов из 3 группы преимущества для определенного вида секреции выявлено не было (смешанный тип), пациенты, практически, в равной степени имели как адреналиновый так и норадреналиновый тип секреции (52% и 48% соответственно, р>0,05). Также, у пациентов из этой группы выявлено, что уровень метанефрина, в среднем, превышает верхнюю границу нормы в 8,3 раза (2877 мкг/сутки), а норметанефрин в 9,3 раза (4100 мкг/сутки) (Табл.1-4).

Среднее значение/

Кратность повышения

метанефрина

Среднее значение/

Кратность повышения

норметанефрина

Преим.

тип секреции

1 группа

(n=17)

2285

6,6

1628

3,7

А/НА

(82/18%)

р<0,00001

2 группа

(n=18)

358

1,04

6389

14,5

А/НА

(0/100%)

3 группа

(n=23)

2877

8,3

4100

9,3

А/НА



Страницы: 1 | 2 | Весь текст