Частота мейотического нерасхождения хромосом у мужчин с нарушени

На правах рукописи

Гордеева Евгения Георгиевна

ЧАСТОТА МЕЙОТИЧЕСКОГО НЕРАСХОЖДЕНИЯ ХРОМОСОМ У МУЖЧИН С НАРУШЕНИЕМ РЕПРОДУКИВНОЙ ФУНКЦИИ

03.02.07 – Генетика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата биологических наук

Москва – 2013

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Медико-генетический научный центр» Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

Доктор биологических наук, профессор Курило Любовь Федоровна

Официальные оппоненты:

Бахарев Владимир Анатольевич, доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, главный научный сотрудник лаборатории репродуктивной генетики

Ревазова Юлия Анатольевна, доктор биологических наук, профессор,

Федеральное государственное учреждение науки «Федеральный научный центр гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, ведущий научный сотрудник отдела гигиены, токсикологии пестицидов и химической безопасности

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова» Российской академии наук

Защита состоится «08» апреля 2013 г. в «11» часов на заседании Диссертационного ученого совета Д 001.016.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Медико-генетический научный центр» Российской академии медицинских наук (115478, Москва, ул. Москворечье, д. 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Медико-генетический научный центр» Российской академии медицинских наук по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д.1.

Автореферат разослан «__» февраля 2013 г.

Учёный секретарь диссертационного совета Д 001.016.01

по защите диссертаций на соискание ученой

степени кандидата наук, на соискание

ученой степени доктора наук,

доктор медицинских наук, профессор Зинченко Рена Абульфазовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Хромосомные нарушения являются одной из главных причин аномалий развития эмбриона или плода. Приблизительно 30-50% случаев ранних доимплантационных потерь, около 30% случаев спонтанных абортов в течение первого триместра беременности и 6% случаев мертворождений или случаев младенческой смертности обусловлены наличием хромосомных аномалий (ХА) в клетках эмбриона/плода (Gardner R.J.M., Sutherland G.R., 2004; Лебедев И.Н., 2012). Наиболее высокие частоты встречаемости хромосомных заболеваний среди новорожденных характерны для трисомий по хромосомам 13, 18, 21, X и Y. В целом, среди новорожденных частота встречаемости конституциональных ХА составляет приблизительно 0,8-1% (Gardner R.J.M., Sutherland G.R., 2004).

Этиологическими факторами развития хромосомной патологии у потомства являются геномные и хромосомные мутации, которые приводят к изменению числа или структуры хромосом. Большинство трисомий по хромосомам в регулярной форме имеют гаметическое происхождение (Кулешов Н.П., 1979), поэтому исследование частоты встречаемости мужских и женских гамет с различными вариантами анеуплоидии является актуальной задачей современной биологии и медицины.

В гаметогенезе у человека естественным образом происходит формирование числовых и структурных ХА. К настоящему времени получены свидетельства того, что у здоровых женщин и у здоровых фертильных мужчин могут быть обнаружены гаметы с хромосомным дисбалансом (Guttenbach M. et al., 1997b). Однако вклад материнского и отцовского происхождения различных вариантов ХА в структуру причин ранней эмбриональной смертности и многих синдромальных форм хромосомной патологии у потомства не является одинаковым (Hunt P.A., Hassold T.J., 2002). По данным R.H. Martin частота нерасхождения хромосом в оогенезе в I-ом мейозе и во II-ом мейозе составляет приблизительно 20%, тогда как частота мейотического нерасхождения хромосом в сперматогенезе составляет приблизительно 1-2% (Martin R.H., 2008a).

В течение последних десятилетий в ряде исследовательских работ показано, что частота мейотического нерасхождения хромосом (или хроматид) в гаметогенезе у человека значительно варьирует в зависимости от группы хромосом, особенностей их структуры, и в зависимости от стадии мейоза, в течение которой произошла ошибка сегрегации хромосом (Abruzzo M.A., Hassold T.J., 1995; Hassold T.J., Hunt P.A., 2001; Hassold T.J. et al., 2007). При некоторых формах нарушения сперматогенеза частота мейотического нерасхождения хромосом может превышать референсные значения более чем в 3 раза (Martin R.H., 2007).

Применение методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) помогает решить проблему деторождения в ряде случаев мужского и женского бесплодия. Тем не менее, использование методов ВРТ увеличивает риск передачи генных и хромосомных мутаций, формирующихся de novo в ходе гаметогенеза у одного из родителей. Немаловажным является и то, что использование ВРТ для наступления беременности увеличивает риск по развитию хромосомной патологии эмбриона, которая не приводит к летальному исходу и ее наличие у плода совместимо с живорождением (Bonduelle M. et al., 2002). Данное обстоятельство указывает на необходимость исследования хромосомного набора зрелых мужских гамет при различных формах патозооспермии, в том числе в случаях наличия числовых и структурных ХА у мужчин с нарушением репродуктивной функции.

Цель исследования

Целью настоящей работы являлась оценка частот встречаемости сперматозоидов с различными вариантами анеуплоидии у мужчин с нарушениями репродуктивной функции и патозооспермией, в том числе у мужчин с числовыми и структурными ХА.

Задачи исследования:

Оценить частоту встречаемости сперматозоидов с диплоидным хромосомным набором и с анеуплоидией по хромосомам 13, 18, 21, X и Y среди здоровых мужчин с нормозооспермией и нормальным мужским кариотипом 46,XY.

Оценить частоту встречаемости сперматозоидов с диплоидным хромосомным набором и с анеуплоидией по хромосомам 13, 18, 21, X и Y среди пациентов с различными формами патозооспермии из супружеских пар с бесплодием и/или отягощенным акушерским анамнезом, а также в случаях наличия хромосомной патологии у эмбриона/плода или в случаях рождения ребенка с хромосомной патологией.

Оценить частоту встречаемости сперматозоидов с диплоидным хромосомным набором и с анеуплоидией по хромосомам 13, 18, 21, X и Y среди мужчин с числовыми и структурными ХА.

С помощью FISH-метода провести анализ мейотического расхождения хромосом, вовлеченных в хромосомную перестройку или числовое нарушение хромосом, у мужчин со структурными или числовыми ХА в соматических клетках организма.

Оценить состояние сперматогенеза у пациентов с различными формами патозооспермии и/или с конституциональными ХА методом количественного кариологического анализа незрелых половых клеток из эякулята.

Научная новизна: для нескольких групп пациентов с нарушением репродуктивной функции неясной этиологии проведена оценка частоты встречаемости сперматозоидов с диплоидным хромосомным набором и с анеуплоидией по хромосомам 13, 18, 21, X и Y. Всего обследовано 89 мужчин. Проведен FISH-анализ мейотического расхождения хромосом 13 и 14 у 6-и носителей Робертсоновской транслокации der(13;14)(q10;q10). А также проведен FISH-анализ мейотического расхождения X- и Y-хромосом у мужчин с числовыми аномалиями половых хромосом в регулярной и мозаичной формах и у мужчин со структурными аномалиями половых хромосом. В том числе FISH-анализ мейотического расхождения X- и Y-хромосом проведен у мужчины с Y-аутосомной реципрокной транслокацией t(Y;21)(q11.2;q22.3).

В настоящей работе впервые проведен FISH-анализ мейотического расхождения хромосом, вовлеченных в хромосомную перестройку, у мужчины с реципрокной транслокацией t(1;11)(q44;q21). Также впервые проведен FISH-анализ частоты встречаемости в сперматозоидах рекомбинантных хромосом у мужчины с перицентрической инверсией хромосомы 18 при кариотипе 46,XY,inv(18)(p11.23q21.1).

Настоящее исследование позволило расширить представление о механизмах формирования ХА в гаметогенезе у мужчин и получить представление о мейотической сегрегации хромосом, вовлеченных в хромосомную перестройку, у мужчин с редко встречающимися в общей популяции вариантами числовых и структруных ХА.

Научно-практическая значимость работы: на основании собственных результатов исследования и результатов, представленных в литературных источниках, сформированы клинические группы пациентов, для которых рекомендовано проведение FISH-анализа частот встречаемости сперматозоидов с анеуплоидией. Эти рекомендации и приведенные в настоящей работе оценки риска передачи потомству сверхчисленных хромосом или дополнительного хромосомного материала отцовского происхождения при некоторых вариантах конституциональных ХА у мужчин с нарушением репродуктивной функции могут быть использованы в ходе медико-генетического консультирования и при подготовке к проведению процедур ЭКО/ИКСИ.

Положения, выносимые на защиту:

Частота встречаемости сперматозоидов с диплоидным хромосомным набором, с дисомией по хромосомам 13, 18 и 21, частота встречаемости сперматозоидов c XX, XY и YY дисомией среди мужчин с нормальным мужским кариотипом 46,XY и нормозооспермией в среднем составляет 0,37%, 0,11%, 0,05%, 0,20%, 0,04%, 0,17% и 0,06%, соответственно.

Тяжелые формы нарушения сперматогенеза, умеренная или тяжелая форма олигоастенотератозооспермии у мужчин с нарушением репродуктивной функции, сопровождаются повышенной частотой мейотического нерасхождения хромосом.

Хромосомы 21, X и Y в большей степени, чем хромосомы 13 и 18, предрасположены к мейотическому нерасхождению в гаметогенезе у мужчин.

FISH-анализ частот встречаемости сперматозоидов с анеуплоидией может быть использован как метод определения доли зрелых мужских половых клеток со специфическим хромосомным дисбалансом.

Апробация работы: основные результаты диссертационной работы представлены на международной конференции «Хромосома 2009» в 2009 г. (г. Новосибирск), на VI съезде Российского общества медицинских генетиков в 2010 г. (г. Ростов-на-Дону), на IX научной конференции «Генетика человека и патология: Актуальные проблемы современной цитогенетики» в 2011 г. (г. Томск), на V Всероссийской конференции с международным участием «Пренатальная диагностика и генетический паспорт – основа профилактической медицины в век нанотехнологий» в 2012 г. (г. Санкт-Петербург), на первом национальном форуме «Репродуктивное здоровье как фактор демографической стабилизации» в 2012 г. (г. Ростов-на-Дону).

Личный вклад автора в проведении исследования: основная часть исследований выполнена автором лично. Автором сформулированы цель и задачи настоящего исследования, определены критерии отбора пациентов для исследования, сформированы выборки обследуемых пациентов, самостоятельно проведена лабораторная работа с привлечением методов молекулярно-цитогенетического анализа. Автором разработаны модификация метода флуоресцентной гибридизации на препаратах (FISH) сперматозоидов человека и визуальный метод анализа анеуплоидии гамет. Автором лично подобрана и проработана отечественная и зарубежная литература по теме диссертации, проведен статистический анализ полученных результатов. Формулировка выводов и написание рукописи настоящей работы выполнены автором самостоятельно.

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ. Из них 4 статьи опубликованы в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК МОН РФ.

Структура и объем работы: диссертация состоит из оглавления, введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов и обсуждения, заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Список литературы состоит из 311 источников, из них 45 отечественных и 266 зарубежных авторов. Работа изложена на 206 листах машинописи. Текст содержит 26 рисунков и 24 таблицы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Группы обследуемых пациентов сформированы из мужчин, обратившихся в лабораторию генетики нарушений репродукции ФГБУ «МГНЦ» РАМН по поводу бесплодия в браке, отягощенного акушерского анамнеза у супруги, случаев рождения детей с хромосомной патологией или по поводу клинического обследования с целью планирования деторождения. Препараты ПК 89 мужчин в возрасте от 24-х до 54-х лет (в среднем 35±7 лет) послужили материалом для проведения исследования. Контрольную группу составили 11 мужчин: 10 мужчин в статусе доноров спермы и один мужчина с нормозооспермией, с нормальным мужским кариотипом (46,XY) и подтвержденной фертильностью. Мужчины с олигоастенотератозооспермией (OAT) различной тяжести (27 человек) составили 1-ю группу. Мужчины с астенотератозооспермией (AT) (28 человек) составили 2-ю группу. Мужчины с конституциональными ХА, числовыми и структурными ХА, (23 человека) и с различными формами патозооспермии составили 3-ю группу. Для проведения ретроспективного анализа частот встречаемости конституциональных ХА у мужчин с нарушением репродуктивной функции использовали архивные данные медицинских карт пациентов.

Анализ кариотипа по лимфоцитам периферической крови проводили по обще-

принятой методике, используя GTG-дифференциальное окрашивание (Захаров и др., 1982). Спермиологический анализ (СА) эякулята выполняли по стандартной методике, рекомендованной ВОЗ (WHO, 1999). Количественный кариологический анализ незрелых половых клеток (ККА НПК) проводили на препаратах ПК из эякулята по методу, предложенному проф. Л.Ф. Курило (Патент на изобретение №2328736, 2007 г.). Молекулярно-цитогенетический анализ мужских ПК проводили по методике, предложенной Martin и соавторами (Martin R.H. et al., 1993). Непосредственно нами оптимизирована методика предобработки сперматозоидов в растворе дитиотреитола для деконденсации хроматина головок сперматозоидов.

Для каждого пациента проводили молекулярно-цитогенетический анализ ПК по пяти хромосомам с использованием двух- и трехцветной FISH. Для двухцветной FISH использовали смесь локус-специфичных ДНК-зондов на хромосомы 13 и 21: LSI 13, локус гена ретинобластомы RB-1, 13q14, Spectrum Green, LSI 21, локусы D21S259, D21S341, D21S342, 21q22.13-q22.2, Spectrum Orange. Трехцветную FISH проводили со смесью ДНК-зондов, специфичных к альфа-сателлитным последовательностям центромерного и прицентромерного гетерохроматина хромосом 18, X и Y: CEP 18, локус D18Z1, 18p11.1-q11.1, Spectrum Aqua, CEP X, локус DXZ1, Xp11.1-q11.1, Spectrum Green, CEP Y, локус DYZ3, Yp11.1-q11.1, Spectrum Orange (Abbott Molecular Vysis Inc., U.S.A).

Для анализа мейотической сегрегации хромосом, вовлеченных в перестройку, у мужчин с конституциональными ХА проводили индивидуальный подбор ДНК-зондов. Использовали критерии молекулярно-цитогенетического анализа ПК, разработанные Williams и соавторами (Williams et al., 1993). Репрезентативность выборки определена согласно статистическому обоснованию величины выборки при исследовании редких событий, предложенной Плохинским (Биометрические методы, 1975).

Статистический анализ проводили в программе БИОСТАТ (Glantz S.A., 1999). Для проверки гипотезы о связи двух переменных использовали критерий Пирсона. Для анализа сопряженности значений частот сперматозоидов с ХА использовали t-критерий Стьюдента. Для сравнения частот сперматозоидов с ХА использовали критерий Манна-Уитни. Значение p<0,05 выбрано как статистически значимое.

Для выявления корреляции между частотой сперматозоидов с ХА, концентрацией сперматозоидов, долей сперматозоидов с поступательной подвижностью или долей сперматозоидов с нормальной морфологией проводили регрессионный анализ в программе STATISTICA 8.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Спектр и частота встречаемости числовых и структурных хромосомных аномалий среди мужчин с нарушением репродуктивной функции

По данным ретроспективного анализа среди мужчин с нарушением репродуктивной функции различной этиологии частота встречаемости конституциональных ХА составила 10% (рис. 1). Всего обследовано 2074 пациента за период с 1989 г. по 2011 г..

Рис. 1. Частота встречаемости конституциональных ХА среди мужчин с нарушением репродуктивной функции различной этиологии.

Спектр ХА среди мужчин с бесплодием представлен следующими вариантами ХА:

Робертсоновские транслокации

0,85%

Синдром де ля Шапелля при кариотипе 46,XX у лиц мужского пола

1%

Синдром Клайнфельтера при кариотипе 47,XXY

4,62%

Синдром дисомии по Y-хромосоме

0,38%

Маркерные хромосомы неизвестного происхождения

0,09%

Сбалансированные реципрокные транслокации аутосом

0,67%

Инверсии аутосом

0,28%

Мозаичные формы гоносомных аномалий и полисомии по половым хромосомам

1,25%

X-аутосомные и Y-аутосомные транслокации

0,24%

Инверсии Y-хромосомы

0,05%

Терминальные делеции Y-хромосомы

0,24%

Среди мужчин с конституциональными ХА наиболее часто встречающимися хромосомными нарушениями являлись регулярная форма дисомии по X-хромосоме и мозаичные формы гоносомных аномалий и полисомий по половым хромосомам. Другими часто встречающимися хромосомными нарушениями среди мужчин с бесплодием являлись сбалансированные структурные ХА: Робертсоновские транслокации с вовлечением хромосом 13 и 14, реципрокные транслокации аутосом и инверсии аутосом.

У мужчин со структурными ХА выявлена гетерогенность проявлений нарушения сперматогенеза (Гордеева Е.Г. и др., 2010). Cреди мужчин с Робертсоновскими транслокациями (RobТ) степень нарушения сперматогенеза варьировала от азооспермии и тяжелой формы олигозооспермии до AT, при этом у одного мужчины (код пациента A8) выявлена нормозооспермия при направительном диагнозе — привычное невынашивание беременности. Среди мужчин с реципрокными транслокациями аутосом и инверсиями аутосом степень нарушения сперматогенеза варьировала также от азооспермии и тяжелой формы олигозооспермии до AT и тератозооспермии (T).

Частота сперматозоидов с диплоидным хромосомным набором и с анеуплоидией по хромосомам 13, 18, 21, X, Y у мужчин с нормозооспермией и нормальным мужским кариотипом 46,XY

В качестве референсных значений частот встречаемости сперматозоидов с анеуплоидией по хромосомам 13, 18, 21, X и Y в настоящей работе приняты значения частот сперматозоидов с анеуплоидией, полученные для 11-и здоровых мужчин с нормозооспермией и нормальным мужским кариотипом (46,XY). Всего проанализировано 113 340 сперматозоидов. Результаты FISH-анализа представлены в табл. 1 и 2. Полученный широкий разброс значений (R) частот сперматозоидов с диплоидным хромосомным набором и с анеуплоидией по хромосомам 13, 21, X и Y, свидетельствует о наличии межиндивидуальных различий по частоте ошибок мейотического расхождения хромосом. Наиболее высокие значения частот исследованных вариантов ХА в мужских половых клетках при нормозооспермии характерны для гоносомных анеуплоидий – 0,56%, для диплоидного хромосомного набора – 0,37%, и для дисомии по хромосоме 21 – 0,2% (Гордеева Е.Г. и др., 2011).

Оценка состояния сперматогенеза и частота сперматозоидов с диплоидным хромосомным набором и с анеуплоидией по хромосомам 13, 18, 21, X, Y у мужчин с нарушением репродуктивной функции при различных формах патозооспермии

Выбор пациентов для исследования происходил случайным образом, поэтому среди обследуемых мужчин выраженных форм мономорфной тератозооспермии с характерным одним типом морфологических аномалий сперматозоидов ни в одном случае не выявлено. Первую и вторую группу обследуемых составили мужчины с наиболее часто встречающимися сочетанными формами патозооспермии – с AT и OAT различной тяжести, во всех случаях при проведении СА согласно рекомендациям ВОЗ (1999) у пациентов была выявлена полиморфная тератозооспермия в сочетанной форме (WHO, 1999). Среди обследованных у 35-и из 56-и мужчин выявлены признаки частичного блока сперматогенеза на стадиях прелептотены-зиготены профазы I мейоза. Ассоциации между наличием признаков частичного блока сперматогенеза на стадиях прелептотены-зиготены и пахитены профазы I мейоза, и повышенной частотой встречаемости сперматозоидов с анеуплоидией у обследованных мужчин мы не выявили.

В ходе работы FISH-методом проанализировано 270 894 сперматозоида. Средние по группам значения частот встречаемости сперматозоидов с анеуплоидией по хромосомам 13, 18, 21, X и Y представлены в табл. 1 и 2. В контрольной группе и во всех группах обследованных пациентов мы наблюдали межхромосомные вариации частот сперматозоидов с анеуплоидией, в среднем значения частот сперматозоидов с дисомией по хромосоме 21 и с дисомией по половым хромосомам превосходят значения частот сперматозоидов с дисомией по хромосомам 13 и 18, соответственно.

Среди пациентов в 1-й и во 2-й группе, как и в контрольной группе, наблюдался широкий разброс значений (R) частот встречаемости сперматозоидов с диплоидным хромосомным набором и с анеуплоидией по хромосомам 13, 21, X и Y.

Хромосома 13

Хромосома 21

Диплоидные ПК

нуллисомия

дисомия

нуллисомия

дисомия

Группа контроля: нормозооспермия (11 пациентов)

m ± SE

0,13±0,03

0,11±0,04

0,22±0,07

0,20±0,08

0,40±0,18

R

0,09–0,21

0,07–0,21

0,09–0,33

0,1–0,38

0,17–0,72

Группа 1: OAT различной тяжести (27 пациентов)

m ± SE

0,44±0,37

0,28±0,20*

0,70±0,74

0,59±0,50*

0,79±0,54*

R

0,03–1,78

0–0,77

0,13–4,09

0,07–1,96

0,19–2,03

тяжелая форма OAT (5 пациентов)

m ± SE

0,89±0,53

0,54±0,21*

1,42±1,53

1,38±0,66*

1,07±0,66*

R

0,41–1,78

0,21–0,77

0,14–4,09

0,38–1,96

0,45–1,94

умеренная форма OAT (14 пациентов)

m ± SE

0,41±0,24

0,28±0,15*

0,58±0,33

0,48±0,19*

0,80±0,55*

R

0,09–0,87

0,09–0,68

0,13–1,19

0,29–0,83

0,36–2,03

легкая форма OAT (8 пациентов)

m ± SE

0,20±0,17

0,11±0,08

0,45±0,18

0,30±0,22

0,39±0,18

R

0,03–0,57

0–0,25

0,23–0,67

0,07–0,77

0,19–0,64

Группа 2: AT (28 пациентов)

m ± SE

0,27±0,18

0,16±0,10

0,37±0,29

0,32±0,25

0,57±0,65

R

0–0,77

0–0,48

0,12–1,59

0–1

0–3,18

Табл. 1. Средние значения частот встречаемости сперматозоидов с диплоидным хромосомным набором и с анеуплоидией по хромосомам 13 и 21 (%) у мужчин с нормозооспермией, AT и OAT различной тяжести.

* — статистически значимые отличия (p<0,05).

Частоты встречаемости сперматозоидов с гаплоидным хромосомным набором и с XY дисомией имели статистически значимые отличия от частот встречаемости сперматозоидов с XX и YY дисомией также среди всех обследованных пациентов (p<0,05). Частоты встречаемости сперматозоидов с вариантом диплоидного хромосомного набора 46,XY не имели статистически значимых отличий от частот встречаемости сперматозоидов с вариантами диплоидного хромосомного набора 46,XX и 46,YY (p=0,055).

В среднем частота встречаемости сперматозоидов с диплоидным хромосомным набором и с анеуплоидией по хромосомам 13, 18, 21, X и Y среди мужчин с нарушением репродуктивной функции и патозооспермией превосходит частоту встречаемости сперматозоидов с анеуплоидией среди мужчин с нормозооспермией и нормальным мужским кариотипом (46,XY). В зависимости от степени нарушения сперматогенеза и от формы патозооспермии частота встречаемости анеуплоидных гамет может превосходить референсные значения в 1,5-3 раза и более (рис. 2).

При выполнении анализа полученных результатов каждую форму патозооспермии, олигозооспермию, астенозооспермию и тератозооспермию рассматривали как самостоятельную или отдельную качественную или количественную характеристику состояния сперматогенеза у пациентов, изменение

Табл. 2. Средние значения частот встречаемости сперматозоидов с диплоидным хромосомным набором и с анеуплоидией по хромосомам 18, X и Y (%) у мужчин с нормозооспермией, AT и OAT различной тяжести.

Хромосома 18

Половые хромосомы

X-несу-

щие ПК

Y-несу-щие ПК

Диплоид-ные ПК



Страницы: Первая | 1 | 2 | 3 | ... | Вперед → | Последняя | Весь текст