Фармакоэпидемиологические и генетические аспекты хронической сер

На правах рукописи

Рыбачкова Юлия Владимировна

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

НА ФОНЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

14.03.06 — фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Волгоград – 2013

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Минздрава России

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Хохлов Александр Леонидович

Официальные оппоненты:

Сычев Дмитрий Алексеевич, доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Батурин Владимир Александрович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии, аллергологии и иммунологии с курсом последипломного образования ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Минздрава России

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «___» июня 2013 г. в _ : _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, Волгоград, пл. Павших борцов,1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан « ___ » __________ 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор биологических наук, профессор Бугаева Любовь Ивановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. За последние годы достигнут определенный прогресс в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН). С одной стороны, это связано с успехами фармакотерапии, с другой — с внедрением в клиническую практику новых технологий, направленных на улучшение васкуляризации миокарда [Агеев Ф.Т. и соавт., 2010].

Несмотря на реальные успехи, следует признать, что проблема, к сожалению, далека от своего окончательного решения. Частота ХСН не только не снижается, а неуклонно возрастает. Существующую тенденцию, в определенной степени, можно квалифицировать как неинфекционную эпидемию со всеми вытекающими последствиями [Беленков Ю.Н. и соавт., 2008; Redfild M.M., 2002].

Распространенность ХСН I-IV функционального класса (ФК) в РФ составляет 7% [Агеев Ф.Т. и соавт., 2006]. Клинически выраженная ХСН имеет место у 4,5% населения. Более 65% больных находятся в возрастной группе от 60 до 80 лет. Среди пациентов с ХСН I-IV ФК средняя годовая летальность превышает 6%. При этом однолетняя смертность больных с клинически выраженной ХСН достигает 12% [Мареев В.Ю. и соавт., 2010].

Причины сложившейся ситуации хорошо известны и связаны не только с неадекватной фармакотерапией, но и с отсутствием объективных критериев, позволяющих прогнозировать течение данной патологии. Внедрение за последние годы новых лекарственных препаратов не снижает актуальность применения эффективной и безопасной фармакотерапии в каждом конкретном случае [Петров В.И., 2011].

В настоящее время одним из прогностических критериев высокой эффективности фармакотерапии при ХСН рассматриваются генетические особенности пациента [Сычев Д.А., 2011]. Ее реализация в клинической практике, безусловно, позволит индивидуализировать выбор медикаментозной терапии и оптимизировать дозы лекарственных средств. Однако сведений о клинической значимости полиморфизмов генов при ХСН пока явно недостаточно. Существующие данные или весьма неопределенны, или противоречивы [Шилов С.Н., 2011]. Согласно имеющимся сообщениям, частота полиморфизмов отдельных генов ассоциирована с течением заболевания. Однако степень доказательности данной точки зрения в ряде случаев ставится под сомнение [Sanderson J.E. et al., 1999].

Все это свидетельствует о том, что исследования в этой области являются не только актуальными и социально значимыми, но и перспективными [Кукес В.Г., 2010]. Изучение полиморфизмов генов уже сейчас может быть полезным при разработке научно обоснованных показаний для персонализированного подхода к назначению отдельных препаратов. Изложенные моменты явились отправными для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: разработать подходы к повышению эффективности лечения больных с хронической сердечной недостаточностью с учетом встречаемости полиморфизмов генов, ответственных за развитие данной патологии.

Задачи исследования:

1. Изучить эффективность фармакотерапии хронической сердечной недостаточности на госпитальном и амбулаторном этапах на протяжении 5 лет.

2. Определить взаимосвязь между соблюдением стандартов терапии и течением хронической сердечной недостаточности.

3. Оценить приверженность к фармакотерапии хронической сердечной недостаточности в различные сроки амбулаторного периода, определить факторы, влияющие на ее уровень и качество жизни больных.

4. Оценить клиническую значимость управляемых и неуправляемых факторов, влияющих на развитие артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности на основании частоты встречаемости полиморфизмов генов.

5. Выявить полиморфизмы генов и их частоту, ассоциированные с успешностью лечения, тяжестью и характером течения хронической сердечной недостаточности.

6. Изучить на основании методов многомерной статистики возможности прогнозировании течения хронической сердечной недостаточности.

Научная новизна: впервые определены критерии успешности лечения больных с ХСН на фоне АГ с учетом различных внешних и внутренних факторов, в том числе в зависимости от соблюдения стандартов терапии. Впервые определена клиническая значимость частоты встречаемости полиморфизмов генов ADD1: 1378, AGT: 704, AGT: 521, AGTR1: 1166, AGTR2: 1675, CYP11B2: -344, GNB3: 825, NOS3: -786 и NOS3: 894, их гетерозигот и мутаций-гомозигот в развитии ХСН и прогрессировании ее течения. Впервые при использовании методов многомерной статистики установлено значение факторов риска, выявлены прогностически значимые полиморфизмы генов, лекарственные препараты и показатели внутрисердечной гемодинамики, влияющие на развитие и прогрессирование заболевания.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования: оценена роль фармакогенетических факторов в ответ на лекарственную терапию у пациентов с разным ее объемом в зависимости от соблюдения стандартов лечения. Выявлены основные недостатки в лечении ХСН на амбулаторном этапе за 1 год, главными из которых являются отсутствие назначения бета-адреноблокаторов в 29,1%, антагонистов альдостерона в 74,7%, петлевых и тиазидных диуретиков в 63,3 и 26,6%, ИАПФ/АРА в 5,1% и систематического применения средств в 6,4% случаев.

В результате методов многомерной статистики установлено влияние различных внешних и внутренних факторов на развитие и прогноз ХСН. При этом ведущими являются генетические маркеры (ADD1: 1378, AGT: 704, AGT: 521 и CYP11B2: -344 в виде мутации-гомозиготы или гетерозиготы), наличие ГЛЖ, ТМЖП>12 мм, ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л для мужчин и 1,2 ммоль/л для женщин), нарушение толерантности к глюкозе, возраст старше 55 лет для мужчин, 65 лет для женщин и отсутствие назначения ИАПФ или АРА на протяжении 5 лет амбулаторного периода при назначении бета-адреноблокаторов, тиазидных диуретиков, блокаторов медленных кальциевых каналов.

Основные положения работы представлены на врачебных конференциях НУЗ «Дорожной клинической больницы на станции Ярославль ОАО «РЖД» г. Ярославля, излагались при проведении занятий со студентами, интернами и ординаторами на кафедре клинической фармакологии ЯГМА, а также внедрены в лечебный процесс в клинической больнице №9, клинической больнице №2 и дорожной клинической больнице на станции Ярославль ОАО «РЖД».

Положения, выносимые на защиту:

Эффективность лечения хронической сердечной недостаточности на 72,1% связана с воздействием на управляемые факторы и на 27,9% ассоциирована с полиморфизмами генов, отвечающих за активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Основными недостатками в лечении хронической сердечной недостаточности на амбулаторном этапе в течение 1 года являлись отсутствие назначения бета-адреноблокаторов в 29,1%, антагонистов альдостерона в 74,7%, петлевых и тиазидных диуретиков в 63,3 и 26,6%, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов к ангиотензину II в 5,1% и систематического применения средств в 6,4% случаев; применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов к ангиотензину II в низких недостаточных дозах.

На основании методов многомерной статистики установлено влияние различных внешних и внутренних факторов на развитие и прогноз хронической сердечной недостаточности. При этом ведущими являются полиморфизмы генов (ADD1: 1378, AGT: 704, AGT: 521 и CYP11B2: -344 в виде мутации-гомозиготы или гетерозиготы), наличие гипертрофии левого желудочка, ТМЖП>12 мм, ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л для мужчин и 1,2 ммоль/л для женщин), нарушение толерантности к глюкозе, возраст старше 55 лет для мужчин, 65 лет для женщин и отсутствие назначения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина II на протяжении 5 лет амбулаторного периода при назначении бета-адреноблокаторов, тиазидных диуретиков, блокаторов медленных кальциевых каналов.

4. Повышение частоты полиморфизмов генов ADD1: 1378, AGT: 521, AGT: 704, AGTR2: 1675, GNB3: 825, CYP11B2: -344 и NOS3: -786 ассоциировано с тяжестью и характером течения хронической сердечной недостаточности, нарушением внутрисердечной гемодинамики, наличием ишемической болезни сердца и постинфарктного кардиосклероза.

Публикации и апробация работы: по материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 8 в центральной печати, 6 в перечне ВАК РФ.

Материалы и положения диссертации представлены и доложены на XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2012), XIV Международном конгрессе МОО «Общество фармакоэкономических исследований» «Справедливость, качество, экономичность» (г. Москва, 2011), на конференции УМНИК (г. Ярославль, 2012), на межрегиональной научно-практической конференции «Молодежь и общество. Современные научные подходы и инновационная практика в социальной сфере» (г. Ярославль, 2011) и на врачебных конференциях НУЗ «Дорожной клинической больницы на станции Ярославль ОАО «РЖД» г. Ярославля.

Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 202 страницах и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, характеристику клинических наблюдений и методов исследования, 3 главы с изложением результатов собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 122 отечественных и 205 зарубежных научных работ; иллюстрирована 58 таблицами и 11 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования: основу работы составили клинические наблюдения и специально проведенные исследования у 335 больных с артериальной гипертензией (АГ). Среди обследованных мужчин было 139 (41,5%), женщин – 196 (58,5%). Средний возраст составил 63,9+11,4 лет. Работа выполнена в дизайне ретроспективного аналитического (амбулаторный этап за 1 год и за 5 лет) и проспективного аналитического (госпитальный этап) исследования. В соответствии с поставленными задачами все больные были разделены на 2 группы. 1 группу составили 234 больных с ХСН, 2 группу – 101 больной без ХСН. Основным критерием для выделения 2-ой группы больных явилось то, что АГ является одной из ведущих причин развития ХСН. Данная группа выступала в качестве группы контроля. Критерии включения для группы больных с ХСН: пациенты без возрастных ограничений.

Диагноз ХСН ставился на основании классификации, предложенной обществом специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) и утвержденной Российским съездом кардиологов в 2003 году, которая предусматривает объединение существующей по настоящее время классификации стадий ХСН по Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко (1935) и ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA, 1964). Эти моменты явились определяющими для включения больных в данную группу. Критериями исключения для данной группы являлись больные с онкологической патологией и пороками сердца.

Диагноз АГ ставился на основании критериев, предложенных Российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и ВНОК (четвертый пересмотр, 2010). Данный показатель являлся критерием включения в эту категорию больных. В качестве критериев исключения для группы контроля выступало наличие ассоциированных клинических состояний (АКС) и ХСН.

Основной причиной ХСН у 152 (64,9%) больных была ишемическая болезнь сердца (ИБС) на фоне АГ. Средняя длительность ХСН составила 11,85+10,7 лет. Средняя длительность АГ в группе с ХСН составила 16,3+8,4 года, в группе контроля 4,5+3,9 лет.

АГ в обеих группах была отягощена модифицируемыми и не- модифицируемыми факторами риска (ФР). У всех больных отягощенная наследственность по развитию сердечно-сосудистых заболеваний встречалась более чем в 56,4% случаев. В группе контроля достоверно чаще встречались такие ФР, как курение (52,5%), повышенный уровень общего холестерина (69,3%) и триглицеридов (57,4%). У больных с ХСН среди управляемых ФР преобладало нарушение толерантности к глюкозе (26,5%), в качестве неуправляемого ФР выступал возраст (80,3%).

Среди АКС в группе больных с ХСН АГ сочеталась с ИБС (стенокардией напряжения) в 64,9%, перенесенным в анамнезе острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) в 11,1%, с фибрилляцией предсердий (ФП) в 40,6%, постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС) в 22,2% и сахарным диабетом (СД) в 20,1% случаев. В группе контроля преобладали НРС по типу экстрасистолии. При ХСН в 51,7% случаев имело сочетание от 6 до 3 АКС.

Тяжесть состояния больных была различной. I стадия ХСН наблюдалась у 40 (17,1%), IIА стадия – у 110 (47%), IIБ стадия – у 84 (35,9%) больных. III стадии ХСН не было. 1 ФК встречался у 38 (16,2%), 2 ФК – у 38 (16,2%), 3 ФК – у 147 (62,8%), 4 ФК – у 11 (4,7%) больных. Что касается АГ, то в группе с ХСН достоверно чаще встречалась АГ 3 стадии и 3 степени, в группе контроля — АГ 1 и 2 стадии, 1 степени. Среди сопутствующей патологии при ХСН превалировали желчнокаменная болезнь (14,9%), ВБВ нижних конечностей (18,4%), БА (5,9%) и ХОБЛ (5,6%).

Выбор методов исследования определялся, с одной стороны, тяжестью состояния больных, с другой — по возможности, всесторонней оценкой возникающих при данной патологии нарушений. У всех больных проводился сбор жалоб и анамнеза, оценивался клинический статус. Анализ медицинской документации проводился с целью адекватности лечебно-диагностического процесса на госпитальном и ретроспективно на амбулаторном этапах. Ретроспективно при анализе амбулаторных карт проведен фармакоэпидемиологический анализ с использованием метода подсчета средних суточных доз (ССД). ССД определялась средней дозой препарата в течение суток на протяжении определенного промежутка времени. Кроме того, проведена оценка комплаентности пациентов к проводимой терапии. Для более объективной оценки качества жизни больных использовали шкалы RECTOR, 100 мм и 10-балльную шкалу и опросник SF-36. Биохимические методы исследования включали в себя определение в крови общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности, триглицеридов, креатинина, глюкозы плазмы натощак, общего белка и его фракций, уровень АСТ, АЛТ, С-реактивного белка и электролитов. Для оценки степени нарушений сердечной деятельности проводилось электрокардиографическое исследование в 12 отведениях и ЭХО-КГ.

На этапе проспективного исследования методом случайной рандомизации были отобраны пациенты для проведения генетического тестирования.

Исследование полиморфизмов генов проводили в специализированной лаборатории. В результате в сыворотке крови изучены полиморфизмы генов: ADD1: 1378, AGT: 704, AGT: 521, AGTR1: 1166, AGTR2: 1675, CYP11B2: -344, GNB3: 825, NOS3: -786, NOS3: 894.

Подобные исследования выполнены у 111 больных с ХСН и у 101 больного с АГ без ХСН. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 10, Medcalc. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05 (р — достигнутый уровень значимости).

Для прогнозирования течения данного заболевания и коррекции фармакотерапии были использованы методы многомерной статистики. Проводился факторный, кластерный анализ, анализ соответствий для выделения наиболее значимых показателей. Для построения прогностической модели использовались логистическая регрессия и ROC-анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При анализе клинической симптоматики у больных с ХСН преобладали одышка при общей физической нагрузке (77,4%), быстрая утомляемость (65%), отечность нижних конечностей (52,1%) и гепатомегалия (25,6%).

По данным ЭХО-КГ, более существенные изменения прослеживались со стороны КСР, размера ЛП, ФВ ЛЖ, ТМЖП и локальной сократимости (Е/А). С нарастанием тяжести ХСН КДР увеличился на 6%, КСР – на 16%, ЛП – на 21%, ТЗСЛЖ – на 4%, ТМЖП – на 8% на фоне уменьшения ФВ на 13,2% и показателя Е/А на 13%. Методом опроса пациентов и анализа медицинской документации определена частота назначения лекарственных препаратов, применяемых при ХСН и АГ.

Спектр лекарственных препаратов как на госпитальном, так и амбулаторном этапах, был весьма разнообразен. Выявленные изменения свидетельствуют, что лечение ХСН на протяжении всех этапов исследования не полностью соответствовало существующим рекомендациям. Оставался высоким процент назначения нерекомендованных препаратов (нитратов, БМКК) на фоне низких доз основных средств. Установлено, что на амбулаторном этапе превалировали назначения тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (на 49,6%, р<0,05). В то же время на госпитальном этапе возрастала частота назначения антикоагулянтов (на 30,2%, р<0,05) и антиаритмических препаратов (на 9,7%, р<0,05). Сводные данные по группам лекарственных препаратов представлены в табл. 1.

Таблица 1

Частота назначения лекарственных препаратов у больных с ХСН и АГ

на госпитальном и амбулаторном этапах

Группы лекарственных средств

Группа с ХСН

Группа без ХСН

ГЭ, n=234АЭ-1,

n=219 АЭ-5, n=219ГЭ, n=101АЭ-1, n=63АЭ-5, n=63Ингибиторы АПФ82%86,7%*89%*83,2%76,2%76,2%Антагонисты рецепторов к АТ II18%*24,6%*26%*4,9%7,9%7,9%Бета — адреноблокаторы77,3%*79,5%*82,2%*20,8%30,1%30,1%Тиазидные и тиазидоподобные диуретики36,7%83,9%*86,3%*57,4%*41,3%41,2%Петлевые диуретики45,7%*45,7%*47%*—Антагонисты альдостерона44,9%*36,5%*45,2%*—Сердечные гликозиды23,5%*18,7%*21%*—Блокаторы медленных кальциевых каналов31,2%30,6%*38,3%*26,7%9,5%9,5%Статины42,3%*35,6%*41,1%*76,9%12,7%12,7%Антиагреганты77,8%*86,3%*88,1%*27,7%25,4%25,4%Антикоагулянты31,6%*1,4%4,1%—Нитраты25,2%*18,7%*26%*—Антиаритмики12,4%*2,7%5%—Отсутствие фармакотерапии-6,4%6,4%-37,6%*37,6%*Агонисты имидазолиновых I1 — рецепторов-1,8%2,7%—Триметазидин-10,5%*12,8%*—Блокаторы if -каналов-0,4%1,4%—Примечание: ГЭ – госпитальный этап, АЭ-1 – амбулаторный этап за 1 год, АЭ-5 – амбулаторный этап за 5 лет; * — р<0,05 при сравнении аналогичных групп на разных этапах

В группе больных без ХСН на амбулаторном этапе количество назначенных препаратов заметно меньше. Чаще всего использовалось сочетание назначения ИАПФ с ББ, АА и диуретиками. В группе контроля преобладало назначение комбинации ИАПФ и ББ.

Эффективность лечения больных с ХСН оценивалась на основании клинических рекомендаций по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр, 2010). Оценка соответствия стандарту проводилась с использованием шкалы, разработанной в клинике (А.Л. Хохлов, 2003). Данная шкала учитывала такие критерии, как количество применяемых препаратов, дозировку, длительность и своевременность начала фармакотерапии.

На амбулаторном периоде сроком 1 год соответствие стандарту лечения ХСН (более 80%) отмечалось в 63,9%, а за 5 лет до госпитализации – в 70,8% случаев. Прогрессирование ХСН в течение пятилетнего периода отмечено в 10,9% случаев. Соблюдение стандартов лечения на госпитальном этапе позволило снизить частоту декомпенсированных форм ХСН в 1,3 раза, на амбулаторном этапе — в 1,2 раза за пятилетний период.

Даже при соблюдении стандартов лечения в амбулаторных условиях в 27,9% случаев успешность лечения была недостаточной, что сопровождалось однократной госпитализацией больных в течение года и низким качеством жизни (в 1,4 раза). Этот факт актуализирует проблему персонализированного подхода к лечению и необходимость изучения генетических факторов. При несоответствии стандарту лечения однократная госпитализация больных в течение года наблюдалась в 29,1% случаев и сопровождалась также более низким качеством жизни (в 1,4 раза).

Нерациональная фармакотерапия на амбулаторном этапе за 1 год связана с отсутствием назначения бета-адреноблокаторов в 29,1%, антагонистов альдостерона в 74,7%, петлевых и тиазидных диуретиков в 63,3 и 26,6%, ИАПФ/АРА в 5,1% и систематического применения средств в 6,4%, с назначением ИАПФ и АРА в низких дозах.

Достаточная степень приверженности к фармакотерапии на амбулаторном этапе за 1 год и 5 лет до госпитализации при ХСН наблюдалась в 67,6 и 49,8%, низкая степень соответственно в 1,8 и 8,2% наблюдений. В группе контроля достаточная степень приверженности имела место на амбулаторных этапах соответственно в 77,8 и 42,9% случаев.

Установлено, что ведущими факторами, влияющими на уровень приверженности к фармакотерапии на амбулаторных этапах при ХСН, являлись забывчивость (32%), недооценка тяжести состояния (27,8%) и недостаток материальных средств (26,9%). В группе контроля преобладали недооценка тяжести состояния (60,4%), забывчивость (12,9%) и другие факторы (47,5%).

При использовании шкал для оценки клинического состояния больных полученные результаты соответствовали стадиям ХСН. Более низкие показатели наблюдались при 2Б стадии. Аналогичная направленность выявлена по шкале RECTOR. При оценке физического и психического компонента здоровья по шкале SF36 выявлено, что более высокий уровень качества жизни отмечался при 1 стадии ХСН (407,1+27,3 баллов), а более низкий — при 2Б стадии (224,8+65,4 баллов).

Как уже отмечалось, генетические исследования выполнены в общей сложности у 212 больных, у 111 с ХСН и 101 пациента без ХСН. Данные группы различались по возрастным критериям, но были сопоставимы по половой принадлежности. Средний возраст мужчин между группами не отличался. В группе с ХСН средняя длительность АГ составила 15,1+9,7 лет, в группе контроля 4,5+3,9 лет. Средняя длительность ХСН составила 10,5+6,3 лет. 1 стадия ХСН наблюдалась у 36%, 2А у 42,3% и 2Б у 21,6% больных. В зависимости от функциональных классов 1 ФК имел место в 34,2%, 2 ФК в 22,5% и 3-4 ФК в 43,2% случаев. В группе с ХСН все пациенты имели АГ 3 стадии, 1 степень встречалась у 34 (30,6%), 2 степень – у 31 (28%), 3 степень – у 46 (41,4%) больных. В группе контроля АГ 1 стадии наблюдалась у 19 (18,8%), 2 стадии – у 82 (81,2%), 1 степени – у 63 (62,4%), 2 степени – у 36 (35,6%), 3 степени – у 2 больных (2%).

Структура сопутствующей патологии и ассоциированных клинических состояний по сравнению с общей группой больных была аналогичной. Частота назначения лекарственных препаратов на госпитальном и амбулаторном этапах в основном соответствовала данным общей группы.

Достаточная степень приверженности к фармакотерапии на амбулаторном этапе за 1 год и 5 лет до госпитализации в группе с ХСН наблюдалась в 77,1% и 64,6%, в группе без ХСН — в 77,8% и 42,9% случаев. Среди факторов, влияющих на уровень приверженности к фармакотерапии, преобладали забывчивость (26,1%), недооценка тяжести состояния (22,5%) и недостаток материальных средств (18,9%).

Физический и психический компоненты здоровья также были наиболее высокими при 1 стадии ХСН. Соответствие стандарту лечения более 80% на амбулаторном этапе за 1 год до поступления в стационар составило 75%, за 5 лет – 86,4%.

Среди ФР развития АГ в группе с ХСН преобладали нарушение толерантности к глюкозе и возраст старше 65 лет для женщин (p<0,05). Группа контроля была отягощена по таким ФР, как курение и повышенный уровень триглицеридов (р<0,05). Анализ полиморфизмов генов при факторах риска, которые причастны к развитию ХСН, показал, что клиническая значимость их неоднозначна. Распределение частот встречаемости генотипов изучаемых полиморфизмов генов при ХСН и в группе контроля соответствовало ожидаемому по равновесию Харди-Вайнберга.

Полученные изменения наблюдались в основном в группе контроля. Среди них наиболее значимым явилась отягощенная наследственность. Данный ФР был ассоциирован с полиморфизмом гена AGT: 521 в виде гетерозиготы в 42,1% случаев.

Что касается гендерных различий, то среди мужчин выявлено повышение частоты встречаемости полиморфизма гена CYP11B2: -344 на 20,3%, среди женщин — ADD1: 1378 на 17,6%, AGT: 521 на 19,5%, AGTR1: 1166 на 21,3% и CYP11B2: -344 на 23,5%. Возраст не имел значимых различий по частоте встречаемости полиморфизмов генов и, по-видимому, не может быть использован как предиктор неблагоприятных исходов.

Частота встречаемости полиморфизмов генов значительно изменялась при избыточной массе тела. Прежде всего это касалось полиморфизмов генов ADD1: 1378 (на 23,7%, р<0,05), AGT: 521 (на 19,7%, р<0,05). Кроме того, было выявлено увеличение частоты мутации-гомозиготы полиморфизма гена CYP11B2: -344 на 20,6% (р<0,05). Данные изменения наблюдались в группе контроля. Согласно полученным данным, ожирение, по-видимому, не играет существенной роли при развитии ХСН. Увеличение частоты встречаемости полиморфизма гена CYP11B2: -344 у больных без ХСН в 1,2 раза прослеживалось при повышении уровня общего холестерина в крови, при высоком уровне ХС ЛПНП мутации-гомозиготы на 25,7%, а при сочетании с гетерозиготой на 22%. Установлено увеличение частоты встречаемости полиморфизмов генов ADD1: 1378 на 17,1% и CYP11B2: -344 на 19,9% в зависимости от повышения в крови уровня триглицеридов. При нарушении толерантности к глюкозе в группе контроля увеличивалась частота полиморфизма гена GNB3: 825 на 48,8%.

При ХСН достоверные значения были получены при повышении в крови уровня креатинина, проявляющиеся увеличением частоты встречаемости полиморфизма гена AGT: 704 в виде гетерозиготы на 38,8%.

При анализе частоты полиморфизмов генов выявлено, что группа контроля с АГ оказалась более генетически детерминированной. Это проявлялось увеличением частоты встречаемости полиморфизмов генов ADD1: 1378 на 12,2%, AGTR1: 1166 на 12,9% и CYP11B2: -344 на 13,3% (р<0,05). Во всех случаях изменения наблюдались со стороны гетерозиготы, а при ADD1: 1378 еще и при сочетании мутации-гомозиготы и гетерозиготы. Кроме того, отмечалась направленность к увеличению частоты встречаемости полиморфизма гена AGT: 521 со стороны гетерозиготы. При ХСН выявлено повышение частоты встречаемости полиморфизма гена AGT: 704 на 8,9%, данная тенденция сохраняется отдельно для мутации-гомозиготы и гетерозиготы. Но статистически значимой разницы при данном показателе не было получено. Можно предположить, что данные результаты по частоте полиморфизмов генов в группах, по-видимому, требуют дальнейшего изучения. Возможно, при ХСН и ее течении имеет значение совокупность генетических полиморфизмов с внешними факторами, а также одновременное сочетание комбинации полиморфизмов генов.

При анализе генетических маркеров при ХСН среди всех полиморфизмов генов доминировали NOS3: -786, AGT: 704 и CYP11B2: -344.

В зависимости от стадийности ХСН наиболее значимые изменения прослеживались со стороны полиморфизмов генов AGTR2: 1675, CYP11B2: -344 и NOS3: -786. При этом частота встречаемости полиморфизма гена AGTR2: 1675 наиболее значительна при 2А стадии (21,3%) по сравнению с 1 стадией ХСН. Выявленные изменения были связаны с изменением частоты гетерозиготы. Влияние полиморфизма гена AGT: 704 на клинически значимые показатели ХСН представлено на рис. 1.

EMBED Excel.Chart.8 \s

Рис.1. Частота встречаемости полиморфизма гена AGT: 704 при различных показателях ХСН

При 2Б стадии результаты исследования показали высокую частоту полиморфизмов генов AGTR2: 1675 (37,5%) и CYP11B2: -344 (62,5%). Можно предположить, что данные полиморфизмы генов отвечают за более неблагоприятное течение ХСН. Кроме того, при 2Б стадии увеличивается частота полиморфизмов генов AGTR2: 1675 на 16,2% и NOS3: -786 на 28,5% по сравнению со 2А стадией ХСН (р<0,05). Таким образом, с нарастанием тяжести ХСН частота встречаемости полиморфизмов генов повышается и достигает максимальных значений. Это касается, прежде всего, полиморфизма гена NOS3: -786, который достоверно чаще встречался при более тяжелых проявлениях ХСН (табл. 2).

Таблица 2

Частота встречаемости полиморфизмов генов в зависимости от стадии ХСН

Полиморфизмы генов

1 стадия,

n=40

(36,03%)

2А стадия,

n= 47

(42,3%)

2Б стадия,

n= 24

(21,6%)

ADD1: 1378

— мутация-гомозигота

— гетерозигота

8 (20%)

8 (20%)

11 (23,4%)

11 (23,4%)

7 (29,2%)

1 (4,2%)

6 (25%)

AGT: 704

— мутация-гомозигота

— гетерозигота

30 (75%)

11 (27,5%)

19 (47,5%)

39 (82,9%)

16 (345%)

23 (48,9%)

20 (83,3%)

6 (25%)

14 (58,3%)

Продолжение таблицы 2

AGT: 521

— мутация-гомозигота

— гетерозигота

11 (27,5%)

1 (2,5%)

10 (25%)

12 (25,5%)

2 (4,2%)

10 (21,3%)

9 (37,5%)

2 (8,3%)

7 (29,2%)

AGTR1: 1166

— мутация-гомозигота

— гетерозигота

13 (32,5%)

1 (2,5%)

12 (30%)

15 (31,9%)

1 (2,1%)

14 (29,8%)

8 (33,3%)

1 (4,2%)

7 (29,2%)

AGTR2: 1675

— мутация-гомозигота

— гетерозигота

15 (37,5%)

13 (32,5%)

2 (5%)

24 (51,1%)

14 (29,8%)

10 (21,3%)*

11 (45,8%)

7 (29,2%)

9 (37,5%)**

CYP11B2: -344

— мутация-гомозигота

— гетерозигота

27 (67,5%)

13 (32,5%)

14 (35%)

37 (78,7%)

12 (25,5%)

25 (53,2%)

19 (79,2%)

4 (16,7%)

15 (62,5%)**

GNB3: 825

— мутация-гомозигота

— гетерозигота

19 (47,5%)

4 (10%)

15 (37,5%)

23 (48,9%)

4 (8,5%)

19 (40,4%)

12 (50%)

12 (50%)

NOS3: -786



Страницы: Первая | 1 | 2 | 3 | Вперед → | Последняя | Весь текст