Синтез и превращения гетероциклических производных на основе инд

На правах рукописи

Бабакова Мария Николаевна

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ

ПРОИЗВОДНЫХ НА ОСНОВЕ ИНДОЛ-3-АЛЬДЕГИДОВ

02.00.03 – органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой

степени кандидата химических наук

Ростов-на-Дону 2007

Работа выполнена в НИИ физической и органической химии Южного федерального университета

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Межерицкий Валерий Владимирович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, доцент

Гулевская Анна Васильевна

кандидат химических наук, доцент

Абаев Владимир Таймуразович

Ведущая организация: Воронежский Государственный Университет

Защита состоится 14 декабря 2007 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 в НИИ физической и органической химии по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного федерального университета (344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, 148).

Автореферат разослан ноября 2007 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор химических наук Морковник А. С.

Актуальность темы Одной из важных задач синтетической органической химии является создание билдинг-блоков – взаимозаменяемых реагентов, структурные фрагменты которых включаются в конечный продукт, использующихся для синтеза комбинаторных библиотек. В практическом плане синтез и скрининг комбинаторных библиотек является одним из основных методов быстрого создания лекарственных препаратов. В ряду индола в качестве таких билдинг-блоков могут выступать соединения, содержащие химически активные гетероциклические группировки, способные к раскрытию цикла и рециклизации.

Широкий интерес к соединениям индольного ряда объясняется тем, что индол является привилегированной структурой. В последние годы понятие «привилегированные структуры» появилось как эффективный подход к открытию новых биологически активных веществ и означает существование центральных молекулярных фрагментов, присутствующих в препаратах самого различного действия. Объяснением того, что индол – привилегированная структура является то, что многие биогенные вещества содержат индольный фрагмент. Наиболее известные из них – аминокислота триптофан и нейромедиатор – серотонин. Фрагмент индола содержится в огромном числе биологически активных соединений и лекарственных препаратов.

Таким образом, разработка новых высокоэффективных и производительных методов синтеза соединений индола является актуальной задачей. Для её решения особую ценность представляют индолсодержащие реагенты (билдинг-блоки), обладающие двумя основными качествами: 1. высокой реакционной способностью и 2. возможностью превращения как в соединения, содержащие фармакофорные группировки, так и в аналоги природных веществ. Наиболее перспективными соединениями для получения таких реагентов являются индол-3-альдегиды и 2-хлориндол-3-альдегиды – благодаря своей доступности и высокой реакционной способности. Для введения химически активных групп и фармакофорных заместителей у этих альдегидов имеются функции – NH-, CHO-группы и связь C-Cl.

Цель настоящего исследования Целью работы является получение и исследование реакций гетероциклических производных на основе индол-3-альдегидов, содержащих следующие химически активные функции: NH-группу, эпоксидный цикл, оксазолоновый фрагмент, альдегидную группу. Химически активные функции подобраны таким образом, чтобы были возможны реакции с несколькими видами азот- и углеродсодержащих нуклеофилов с целью создания комбинаторных библиотек различных азолов и азинов: 3-замещённых N-алкилиндолов, амидов дегидротриптофана, индолальоксазолонов, индолальпиразолонов, α-карболинов. Синтез α-карболинов может быть осуществлён взаимодействием 2-диалкиламиноиндол-3-альдегидов с метиленактивными соединениями по механизму «третичного амино-эффекта» (Т-реакции). Однако, Т-реакция – малоизученный процесс, поэтому одной из целей данной работы является исследование её механизма и границ применения.

Научная новизна Получена библиотека соединений N-аминометильных производных 3-индолальпиразолона по реакции Манниха. Синтезированы эпоксидные билдинг-блоки, которые в реакциях с аминами приводят к 1,2-аминоспиртам. Обнаружено аномальное течение реакции оксиранового индолальпиразолона с гексаметиленимином с образованием производного гидроксипиразолона. Исследовано взаимодействие индолальоксазолонов с аминами, протекающее с раскрытием оксазолонового цикла. Восстановление, гидролиз и метанолиз индолальоксазолонов приводит к получению производных триптофана.

Разработан удобный метод получения индольных имидазолонов, которые являются аналогами природных алкалоидов морских губок – аплизинопсинов. В отличие от известных работ, аналоги аплизинопосинов синтезированы из одного общего билдинг-блока, что открывает путь к созданию комбинаторных библиотек этих соединений.

Впервые с помощью метода ЯМР 1Н и 13С спектроскопии на основе измерения КССВ 3JСН установлена конфигурация оксазолонов и имидазолонов. Выявлена закономерность, позволяющая лишь по спектру ЯМР 1Н определить Z- или E-конфигурацию изомеров. Исследовано их взаимопревращение.

Обнаружена двойственная реакционная способность 2-хлориндол-3-альдегидов. Их реакция со вторичными аминами и натриймалоновым эфиром идет по второму положению индольного кольца с замещением атома хлора, а с соединениями, содержащими первичную аминогруппу, гиппуровой кислотой и индолонами – по карбонильному атому углерода.

В реакциях 2-хлориндол-3-альдегидов с барбитуровыми кислотами и пиразолоном происходит конденсация по альдегидной группе и нуклеофильное замещение атома хлора на ОН-группу. Методом РСА показано, что продукт взаимодействия с барбитуровой кислотой представляет собой редкую молекулу с восьмичленным кольцом и рекордно короткой водородной связью. В реакциях таких соединений с нуклеофилами происходит фрагментация исходной молекулы.

В индольном ряду осуществлена реакция по механизму «трет-амино-эффекта», что позволило получить спироциклические α-карболины. Впервые теоретически рассчитан её механизм. Найдено, что Т-реакция протекает как двухстадийный процесс с образованием цвиттер-ионного интермедиата. Структуры исходных и конечных продуктов рассчитаны и определены методом РСА. На основе сравнения расчётных и экспериментальных данных и сведений о механизме процесса, выявлены структурные параметры, определяющие возможность прохождения Т-реакции.

Практическая значимость работы. На основе индольных билдинг-блоков получены библиотеки соединений, содержащих фармакофорные группы. Биологические испытания выявили вещества, проявляющие антиоксидантную и антиагрегантную активность, обладающие местноанестезирующим действием при поверхностной, инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезиях. По этим материалам в Федеральный институт промышленной собственности отправлена заявка о выдаче патента на изобретение.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на VII, VIII Международных семинарах по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология)» (Ростов-на-Дону, 2004, 2006 г); 3-ей Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, 2006); 2-ой научной конференция студентов и аспирантов базовых кафедр (Ростов-на-Дону, 2007 г); IV Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов (ядерный магнитный резонанс, хроматография, масс-спектрометрия, ИК-Фурье спектроскопия и их комбинации) для изучения окружающей среды (Ростов-на-Дону, 2007 г).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ: 4 статьи в журналах, включенных в список ВАК, 1 обзор и 2 методики в монографии, переведённой на английский язык, 7 тезисов докладов Российских и международных конференций, 1 методика в материалах конференции.

Объем и структура работы. Диссертация, включая введение, выводы, список цитируемой литературы изложена на страницах, состоит из 3 глав и приложения, содержит таблиц и рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Превращение индол-3-альдегида и реакции его соединений

Синтез и аминоалкилирование индолальпиразолона

Использование NH–функции индольного фрагмента для создания комбинаторной библиотеки было осуществлено для индолальпиразолона 1. В реакции Манниха образуются продукты 2a-g с выходами 64-85% (схема 1).

EMBED ISISServer

Синтез 2,3-эпоксипропильного производного индола и его взаимодействие с аминами

2,3-Эпоксипропильные производные различных гетероциклов представляют интересные объекты для получения биологически активных 1,2-аминоспиртов. Поэтому целью данного этапа работы является синтез N-эпоксипропильных производных индола 3,5 и изучение их реакций с аминами.

Для введения оксиранового фрагмента мы провели N-алкилирование соединения 1 под действием эпибромгидрина (схема 2). Наряду с эпоксидом 3 с малым выходом (4%) получается продукт взаимодействия 4 одного моль эпибромгидрина с двумя моль индола 1. Его формирование можно объяснить раскрытием эпоксидного цикла соединения 3 N-анионом, образующимся из индола 1.

EMBED ISISServer

Эпоксипроизводные 6 были получены из индолсодержащих халконов 5 и эпибромгидрина в аналогичных условиях. В этом случае образование продукта, подобного соединению 4, не наблюдалось.

Взаимодействие эпоксидов 3 и 6 с аминами идет только по оксирановому циклу с образованием 1,2-аминоспиртов 7a-g (схема 3).

EMBED ISISServer

Аномальное течение реакции наблюдалось в случае взаимодействия соединения 3 с гексаметиленимином — было выделено вещество, не содержащее индольного фрагмента. Мы предположили, что образуется продукт 8. Для подтверждения был предпринят встречный синтез структуры 8 по схеме 4.

EMBED ISISServer

Оказалось, что продукт 8 идентичен соединению, полученному при взаимодействии эпоксида 3 с гексаметиленимином. Второй фрагмент молекулы, который должен содержать индольную группу, выделить не удалось. Мы попытались проследить модификацию индольной части исходной молекулы, проведя модельную реакцию соединения 9, которое не содержит эпоксидный цикл, с гексаметиленимином. Основным продуктом (44%) явилось соединение 8 (схема 5).

EMBED ISISServer

Альдегид 10а был идентифицирован в виде 2,4 — динитрофенилгидразона.

1.3 Синтез и реакции оксазолонов индольного ряда

Известно, что оксазолоны обладают высокой реакционной способностью и применяются для синтеза аминокислот, α-кетокислот, амидов непредельных аминокислот, производных имидазолона. В частности, оксазолон индольного ряда был использован лишь для получения триптофана. Другие свойства индольных азлактонов не были исследованы.

1.3.1 Синтез оксазолонов индольного ряда

Мы получили ненасыщенные индольные оксазолоны 11a-d по классической реакции Эрленмейера-Плехля: нагревали индолальдегиды 10a,b в уксусном ангидриде с ароилглицинами (схема 6). Установлено, что чаще всего образуется смесь пространственных изомеров с большим преобладанием одного из них. Минорный компонент может быть удалён перекристаллизацией. Отнесение конфигураций изомеров было сделано на основе ЯМР 1Н и 13С на примере соединений 11а и 12а. В слабопольной части спектра ЯМР 13С смеси изомеров 11а и 12а без развязки от протонов дублет при 160.84 м.д. с КССВ 3JCH составляющей 11.12 Гц, характеризует E-структуру 12a. Дублет при 162.61 м.д. с КССВ 3JCH равной 4.50 Гц, соответствует Z-конфигурации 11a. Более интенсивный сигнал олефинового протона в спектре ЯМР 1Н находится при 8.40 м.д. и принадлежит Z-изомеру 11а. Менее интенсивный сигнал при 9.11 м.д. соответствует Е-изомеру 12а. E-изомер 12а частично переходит в Z-изомер 11a при кипячении в толуоле в присутствии трифторуксусной кислоты. Реакция, очевидно, протекает через протонированную форму 13а, в которой возможно вращение вокруг одинарной С–С связи. При нагревании соединения 11а в полифосфорной кислоте получают также смесь изомерных азлактонов с преобладанием Е-структуры 12а.

11-12

R

Ar

Соотношение изомеров, %

Z (11)

E (12)

a

Me

Ph

87.0

13.0

b

Et

Ph

80.5

19.5

c

Et

EMBED ISISServer

100.0

0.0

d

Et

EMBED ISISServer

100.0

0.0

Индивидуальный Е-продукт 12а получается при перекристаллизации выделенной смеси изомеров из хлорбензола.

1.3.2 Реакции индолальоксазолонов с N-нуклеофилами

Получение соединений, содержащих фрагмент триптофана, представляет большой интерес для создания новых лекарственных препаратов, поскольку подобные структуры входят в состав природных алкалоидов, белков.

Найдено, что при реакции с аминами оксазолонов 11a-d, получаются амиды дегидротриптофана 14a-i (схема 7).

EMBED ISISServer

Восстановление ненасыщенного оксазолона 11a с боргидридом натрия приводит к бензоилтриптофану 15 (схема 7).

1.3.4 Гидролиз и алкоголиз азлактонов

Реакции гидролиза и алкоголиза индолальоксазолона 11а проходят аналогично взаимодействию с аминами: с раскрытием азлактонового цикла и образованием соединений 16 и 17 (схема 8).

EMBED ISISServer

1.3.5 Исследование рециклизации индолальоксазолонов

При действии на амид 14b хлорокисью фосфора образуется имидазолон 18с – аналог природных алкалоидов аплизинопсинов. Эту же реакцию можно провести при длительном кипячении в ДМФА или этиленгликоле индолальоксазолона 11а с аминами. Реакцию вели без выделения промежуточных амидов типа 14b,j,k (схема 9), в результате получены имидазолоны 18а-c и 19a,c. Наличие изомерного продукта 19 может быть объяснено присоединением амина по Михаэлю к соединениям 14b,j,k и вращением вокруг С-С-связи в интермедиате 20. Отщепление амина от соединения 21 с последующей циклизацией амида 22 приводит к Е-изомеру 19. Продукты циклизации этих амидов образуются преимущественно в Z-конфигурации (таблица 1), в отличие от природных алкалоидов, которые находятся в Е-форме.

EMBED ISISServer

18,19

R1

Соотношение изомеров, %

Z (18)

E (19)

a

EMBED ISISServer

95.0

5.0

b

EMBED ISISServer

100.0

0.0

c

EMBED ISISServer

94.7

5.3

В спектре ЯМР 1Н смесей имидазолонов сигналы олефиновых протонов изомеров находятся в области 8.35 – 8.45 и 9.43 – 9.60 м.д., причём преобладает продукт, имеющий меньшее значение химического сдвига. Отнесение конфигураций было сделано на основе данных ЯМР 13С соединения 18b, в спектре которого, снятого без подавления спин-спинового взаимодействия с протонами, сигнал атома углерода С=О группы проявляется при 170.71 м.д. в виде мультиплета из четырех линий. Это свидетельствует о его расщеплении на олефиновом атоме водорода и двух метиленовых протонах заместителя R1. Величина КССВ между олефиновым протоном и атомом углерода С=О группы составляет 4.11 Гц, что соответствует Z-конфигурации. В спектре ЯМР 1Н соединения 18b сигнал метиленового протона находится при 8.45 м.д. В соответствии с этим в спектре смесях соединений 18а,с и 19a,с превалируют Z-структуры 18а,с.

2. Синтезы гетероциклических производных на основе 2-хлориндол-3-альдегида, изучение свойств полученных соединений

2-Хлориндол-3-альдегид содержит два реакционноспособных электрофильных центра: атом углерода карбонильной группы и атом углерода, находящийся во втором положении индольного кольца. Поэтому на его основе возможны реакции аннелирования по грани [b] индола. Поскольку химия 2-хлориндол-3-альдегидов малоизученна, то на первом этапе мы исследовали их реакции с N- и С-нуклеофилами.

2.1 Реакции 1–алкил–2–хлориндол–3-альдегидов с нуклеофилами

2.1.1 Реакции c N-нуклеофилами

Реакции альдегида 23b с соединениями, содержащими первичную аминогруппу, идут по альдегидному атому углерода с образованием азометинов 24а-с (схема 10). Взаимодействие с 2-аминопиридином в присутствии хлорида цинка и последующая обработка хлорной кислотой приводит к получению нового гетероциклического катиона 25.

EMBED ISISServer

Реакция со вторичными аминами проходит по положению С2 индола с образованием продуктов замещения атома хлора 26a-f (схема 11).

EMBED ISISServer

По данным ИК спектроскопии, в соединениях 26a-f присутствует полоса поглощения карбонильной группы C=O при 1650 см-1. В спектрах ЯМР 1Н соединений 26a-f появляются сигналы алифатических протонов групп NR2, по сравнению с исходными альдегидами. Также имеется сигнал протона альдегидной группы в области 9.98 10.32 м.д., что доказывает прохождение реакции по второму положению индольного кольца.

Для объяснения региоселективности взаимодействия 2-хлориндол-3-альдегидов с аминами, нами были проведены квантово-химические расчеты локальных индексов электрофильности для модельной структуры 27, которые показали, что более активным электрофильным центром является атом С2. Найденные значения индексов электрофильности ω для нуклеофилов: первичного (метиламина) и вторичного (диметиламина) аминов, подтверждают, что диметиламин (ω = 0.186 эВ) является более сильными нуклеофилом, чем метиламин (ω = 0.226 эВ). Другое объяснение региоселективности реакции состоит в том, что присоединение вторичных аминов по карбонильной группе с образованием полуаминалей является обратимым процессом (кинетический контроль) в отличие от замещения атома хлора, протекающего необратимо (термодинамический контроль) и приводящего к накоплению 2-алкиламиноиндол-3-альдегидов 26a-f в реакционной смеси.

2.1.2 Реакции с С – нуклеофилами

В реакции альдегидов 23a,b с барбитуровыми кислотами образующиеся на начальной стадии продукты кротоновой конденсации 28a,b подвергаются нуклеофильной атаке выделяющейся водой с образованием соединений 29a-d. Фрагменты барбитуровых кислот веществ 29a-d находятся в енольной форме (схема 12).

EMBED ISISServer

В спектрах ЯМР 1Н в СDCl3 соединений 29a-d присутствуют cигналы сильно дезэкранированных протонов ОН–групп в области 17.75-17.80 м.д., которые связаны водородной связью с карбонильной группой, находящейся во втором положении индольного кольца. О наличии водородной связи свидетельствует также два узких синглета метильных групп фрагмента барбитуровой кислоты продуктов 29а и 29с, что говорит о его фиксации водородной связью. Спектр ЯМР 1Н соединения 29a, снятый в DMSO-D6 существенно отличается от спектра в CDCl3. Широкий синглет 6 протонов метильных групп барбитурового фрагмента, находящийся при 3.32 м.д., свидетельствует о затруднённом вращении этой части молекулы, что соответствует разрыву водородной связи. Рентгеноструктурный анализ соединения 29с показывает наличие в кристаллическом состоянии несимметричной внутримолекулярной водородной связи. Донором протона Н4 является атом кислорода О4, акцептором – атом кислорода индольного фрагмента О1. Расстояние О4…Н4 равно 1.088 А0, в то время как О1…Н4 – 1.310 А0, что гораздо меньше суммы Ван-дер-Ваальсовых радиусов и свидетельствует о наличии сильной водородной связи. Образование водородного мостика делает молекулу практически плоской, торсионный угол между плоскостями С8-С1-О1 и С12-С15-О4 равен 8.41° (рис.1). Из-за того, что атом водорода находится между атомами О1 и О4, угол между С12-С14-С8 существенно отклоняется от стандартного значения и составляет 141.14º. Согласно базе данных CСDС, существует всего несколько подобных структур с восьмичленным кольцом и короткой водородной связью. При рассмотрении описанных молекул, оказалось, что самая короткая водородная связь ОНО в восьмичленных циклах составляет 2.411 Å . В соединении 29с расстояние O…O — 2.398 Å, что говорит об уникальности его строения. Образование соединения 30 проходит по аналогичному механизму, как и в случае барбитуровых кислот (схема 12). В ЯМР 1Н спектре соединения 30 в СDCl3 также присутствует сигнал сильно дезэкранированного енольного протона в области 16.10 м.д., что свидетельствует о наличии внутримолекулярной водородной связи.

2-Хлориндол-3-альдегид 23а вступает в реакцию конденсации с гиппуровой кислотой в уксусном ангидриде с образованием азлактона 31 (схема 13).

EMBED ISISServer

В результате реакции альдегида 23а с малоновым эфиром в присутствии гидрида натрия в диметилсульфоксиде получается производное 32 с малым выходом (схема 13). В данном случае реакция проходит по второму положению индольного кольца с замещением атома хлора, в отличие от вышеописанных реакций с метиленактивными соединениями, поскольку в диметилсульфоксиде образуется достаточно жесткий отрицательный заряд на реагирующем атоме углерода малонового эфира. Как описано выше, более электрофильным центром в молекуле индолальдегида 23а является атом углерода С2. В ИК спектре соединения 32 присутствуют пики карбонильных групп в области 1750, 1725, 1650 см-1. В ЯМР 1Н спектре вещества 32 сигнал протона связанного с третичным атомом углерода проявляется в виде синглета в области 6.18 м.д. Сигнал протона альдегидной группы находится при 10.32 м.д.

2.2 Свойства продуктов, полученных в результате взаимодействия хлориндолальдегидов с нуклеофилами

Взаимодействие с аминами 2-хлориндолальоксазолона

Оксазалон 31 реагирует с первичными и вторичными аминами с раскрытием оксазолонового цикла и образованием амидов 33a-с (схема 14), несмотря на существование активного электрофильного центра в положении 2 индольного кольца.

EMBED ISISServer

Соединения 33a-с были получены нами с целью изучения возможности их превращения в производные α-карболинов 34 (схема 14). Оказалось, что нагревание соединения 33а в ДМФА приводит к оксазалону 31, а α-карболин 34 не образуется.

2.2.2 Превращения индолальпиразолонов и индолилметиленбарбитуровых кислот

Взаимодействие производных 29a-d с нуклеофилами приводит к фрагментации молекулы (схема 15): получены продукты 36а,b; 37а-d. Первоначально происходит протонирование N-нуклеофила с образованием продуктов 35a,b, выделенных при проведении экспериментов в мягких условиях. В ИК спектрах соединений 35a,b присутствуют пики в длинноволновой части спектра в области 3170, 3100 и 3380 см-1, соответсвующие колебаниям NH3+ групп. В ЯМР 1Н спектре соединения 35а присутствует широкий синглет в области 7.60 м.д., соответствующий трем протонам NH3+ группы. В продукте 35b аналогичный сигнал находится в области 8.05 м.д. Затем следует присоединение нуклеофила по двойной связи соединений 35a,b и распад молекулы на индолоны 36a,b и продукты 37а-d. Строение соединений 37а,b доказано встречным синтезом, который заключается во взаимодействии диметилбарбитуровой кислоты с триэтилортоформиатом и аминами по известной методике.

EMBED ISISServer

Реакция соединения 30 с триптамином, как и в случае барбитуровых кислот, приводит к распаду молекулы на продукты 36а и 38 (схема 16).

EMBED ISISServer

Реакции соединений 29 с С-нуклеофилами также проходят по метиновому атому углерода. В результате реакции с 5-метил-2-фенил-2,4-дигидропиразол-3-оном были получены продукты 30 и 40 (схема 17).

EMBED ISISServer

Первоначально, как и в случае реакций с аминами, происходит присоединение молекулы нуклеофила по двойной связи. Отщепление фрагмента диметилбарбитуровой кислоты от интермедиата 39 приводит к получению соединения 30 с выходом 10%. Наряду с продуктом 30 выделяют соединение 40. Предположительно, молекула пиразолона, существующая в реакционной смеси, атакует соединение 30 по двойной связи и дальнейшее отщепление N-метил-1,3–дигроиндол-2-она 36a приводит к образованию вещества 40 с выходом 9.5%.

2.2.3 Реакция 2-диалкиламиноиндол-3-альдегидов с метиленактивными соединениями

В результате реакции альдегидов 26a-е с 1,3-диметилбарбитуровой кислотой, кислотой Мелдрума и малондинитрилом образуются продукты кротоновой конденсации 41а-с, 42а-d и 43а-с соответственно (схема 18). В их ИК-спектрах присутствуют полосы поглощения карбонильных групп в области 1640-1700 см-1. В спектрах ЯМР 1Н характерным является наличие синглета олефинового протона в области 8.61-8.69 м.д.

EMBED ISISServer



Страницы: 1 | 2 | Весь текст